http://www.provisor.com.ua/archive/2005/N5/art_08.php
Боли меньше — прибыль больше.
Рынок болеутоляющих препаратов: оценки и прогнозы
По приблизительным оценкам, в 2004 г. объем продаж рецептурных препаратов для снятия болевого синдрома составил 20,6 млрд долл. Тем не менее потребность в болеутоляющих средствах растет быстрее, чем неутомимые разработчики лекарств успевают ее удовлетворять. И значит, перспективы у рынка болеутоляющих препаратов неплохие. По прогнозам экспертов, к 2008 г. этот рынок может достичь 29,8 млрд долл. (рис. 1).
Рост спроса на такие препараты в значительной мере объясняется старением населения и, следовательно, повышением частоты таких заболеваний, как артрит, различные виды рака и диабет (диабетическая невропатия), а также увеличением количества хирургических вмешательств и, соответственно, послеоперационных болевых синдромов. Кроме того, меняется отношение к самому феномену боли. Если раньше врачи внушали пациентам, что определенные болевые ощущения должны присутствовать, и пациенты не решались лишний раз попросить назначить им анальгетик, то теперь теории изменились, и пациенты почувствовали себя вправе не терпеть боль, а идти к врачу за лечением.
Самые радужные перспективы у болеутоляющих средств на рынке США. Уже в 2003 г. объем продаж этих средств в США составил 12,3 млрд долл., а в 2008 г. этот показатель должен достичь 21,8 млрд долл. 60% продаж приходится на долю ведущих фармацевтических компаний: Pfizer, Purdue, Johnson & Johnson, Merck, Novartis и др. Однако и более мелкие компании, такие как Abbott Labs, Durect, Eli Lilly, Endo и Forest Labs, могут рассчитывать на увеличение своей доли, так как многие проблемы в области устранения болевых синдромов еще не решены (рис. 2).
Термины и определения
Международная ассоциация по изучению болевых синдромов (IASP) определяет боль как «неприятные сенсорные или эмоциональные ощущения, связанные с реальным или потенциальным повреждением тканей либо описанные в терминах такого повреждения». То, что для пациентов просто называется «боль», у врачей и фармацевтических фирм, вынужденных уточнять показания к применению для FDA, делится на две категории по длительности: острая боль (например, послеоперационный болевой синдром) и хроническая (например, радикулит). Хроническая боль — это болевой синдром, длящийся более шести месяцев, острая — менее шести месяцев. Невропатические боли чаще всего бывают хроническими и вызываются поражениями периферической или центральной нервной системы. К развитию невропатических болей могут приводить различные заболевания и внешние факторы, в том числе диабет, опоясывающий герпес, онкологические заболевания, воздействие токсических веществ (в том числе химиотерапия), алкоголизм, инсульт, ВИЧ, рассеянный склероз и др.
Все имеющиеся на сегодня болеутоляющие средства можно разделить на три категории: неопиоидные, опиоидные и адъюванты. К неопиоидным средствам относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетаминофен (парацетамол). НПВП составляют большинство в этой категории и характеризуются большим разнообразием: от традиционных безрецептурных болеутоляющих (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, напроксен и др.) до более современных ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб, вальдекоксиб и др.). Действие НПВП заключается в торможении превращения арахидоновой кислоты в простагландины — вещества, которые принимают участие в процессе развития воспаления и болевого синдрома. Традиционные НПВП считаются достаточно безопасными, а вот безопасность ингибиторов ЦОГ-2 была поставлена под сомнение историей с препаратом Vioxx (рофекоксиб), который, как оказалось, повышал риск развития сердечных приступов и инсульта и в результате был добровольно отозван с рынка компанией Merck.
Если неопиоидные препараты применяются в основном для лечения легких и среднетяжелых болевых синдромов, то опиоиды, такие как морфин, фентанил, гидрокодон и оксикодон, используются при среднетяжелых и тяжелых болевых синдромах, а также при хронических болях. Опиоиды связываются с опиатными рецепторами в ЦНС и препятствуют передаче ноцицептивных сигналов в головной мозг.
К адъювантным средствам относятся антидепрессанты, противосудорожные и другие препараты, которые используются не по прямому назначению или в сочетании с неопиоидными или опиоидными препаратами.
В последнее время применение препаратов не по прямому назначению приобрело такой размах, что в некоторых случаях дело доходило до судебных разбирательств. Так, например, в мае 2004 г. компания Pfizer была признана виновной в незаконном рекламировании официально не одобренных показаний к применению препарата Neurontin (габапентин), и ей пришлось выплатить штраф в 430 млн долл. Neurontin одобрен FDA для лечения эпилепсии и постгерпетической невралгии, однако его часто применяют для устранения различных болевых синдромов, в том числе диабетической невропатии и мигреней. По оценкам специалистов, 90% продаж препарата Neurontin приходится на такие «дополнительные» показания к применению. Эта статистика наглядно демонстрирует, насколько можно реально расширить рынок болеутоляющих препаратов.
Проблема невропатических болей
На данный момент существует всего восемь одобренных препаратов, позволяющих эффективно бороться с невропатическими болями (рис. 3 и 4). Из них только три распространяется во всем мире: местный анальгетик Lidoderm (пластырь с лидокаином) и противосудорожные препараты Neurontin (габапентин) и Tegretol (карбамазепин). Tegretol предназначен для лечения редкой формы невропатии — невралгии тройничного нерва, поэтому и назначают его редко. Таким образом, выбор пациентов ограничен двумя препаратами: Neurontin компании Pfizer и Lidoderm компании Endo, причем оба препарата одобрены FDA только для лечения невропатических болей, связанных с опоясывающим герпесом, так что чаще всего эти средства назначаются с нарушением указаний в инструкции. (В Европе Neurontin имеет более широкий список показаний к применению, что позволяет компании Pfizer легально продавать и рекламировать этот препарат как средство для лечения нескольких видов невропатии).
К счастью, фармацевтические компании ведут активную исследовательскую работу в области лечения невропатии, и уже в ближайшее время на рынок будут выпущены новые многообещающие препараты. Четыре препарата, разработка которых близится к концу, предназначены непосредственно для лечения невропатических болей: Lyrica (прегабалин) компании Pfizer, Prialt (зиконотид) компании Elan, Sativex (экстракт конопли) компании GW Pharmaceuticals и Lamictal (ламотриджин) компании GlaxoSmithKline (последний уже применяется для лечения эпилепсии). Наибольшим потенциалом обладает Lyrica, последователь препарата Neurontin. Lyrica проявила более высокую эффективность, чем Neurontin, и компания Pfizer заявила большее количество показаний к применению при регистрации препарата. 2 сентября 2004 г. FDA одобрило препарат для лечения невропатических болей, связанных с периферической невропатией при диабете и с постгерпетической невралгией, а также как вспомогательное средство при лечении парциальных эпилептических припадков. Кроме того, недавно Lyrica была одобрена в ЕС для лечения периферических невропатических болей и как вспомогательное средство при лечении парциальных эпилептических припадков. Первым препаратом, одобренным FDA именно для лечения невропатических болей, связанных с периферической невропатией при диабете, стал препарат Cymbalta (дулоксетин), выпускаемый конкурентом Pfizer в этой области — компанией Eli Lilly. Cymbalta относится к классу ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина и применяется также для лечения депрессии у взрослых. В прошлом антидепрессанты довольно часто назначались при лечении болевых синдромов.
Несмотря на то, что препарат Cymbalta первым вышел на фармацевтический рынок, эксперты предсказывают, что Lyrica в конце концов обойдет ее и станет лидером на мировом рынке препаратов против невропатических болей, объем которого должен достичь 3,5 млрд долл. к 2009 г. В 2003 г. объем продаж препарата Neurontin, предшественника Lyrica, составил 2,7 млрд долл., и Lyrica тоже обещает стать блокбастером.
Новые методы
Несмотря на то, что опиоиды и НПВП уже несколько десятков лет считаются стандартом в лечении большинства болевых синдромов, уже очень скоро их могут потеснить препараты с принципиально новым механизмом действия. Это особенно актуально в области лечения невропатических болей, где опиоиды и НПВП проявляют лишь умеренную эффективность.
Prialt (зиконотид) компании Elan представляет собой синтетическую форму пептида яда улитки (конотоксин M-VII-A) и действует как блокатор нейронспецифических кальциевых каналов N-типа. Этот препарат может открыть новые возможности в лечении различных хронических болевых синдромов, в том числе невропатических, послеоперационных и болевых синдромов при онкологических заболеваниях.
Sativex компании GW Pharmaceuticals разрабатывается для лечения невропатических и послеоперационных болей, а также болевых синдромов при онкологических заболеваниях и предназначен пока для рынков Великобритании и Канады. Основа препарата — чистый медицинский экстракт конопли, форма выпуска — оральный спрей.
Lamictal компании GlaxoSmithKline — противосудорожный препарат с принципиально новой химической структурой, антагонист глютамата. Он уже применяется в разных странах для лечения маниакально-депрессивного психоза, парциальных эпилептических припадков и синдрома Леннокса и проходит III фазу клинических испытаний по лечению невропатических болей в США.
Среди других инновационных препаратов, которые должны появиться на рынке в ближайшие пять лет,— Aredia (памидронат) компании Novartis, Бицифадин компании DOV Pharmaceutical и Botox (ботулотоксин A) компании Allergan. Aredia относится к классу бифосфонатов и уже сейчас применяется (не по прямому назначению) для снятия болевого синдрома при раке, когда метастазы распространяются в костную ткань. Aredia — мощный ингибитор резорбции кости, позволяющий сохранить минеральную плотность костной ткани. Предположительно, этот препарат предотвращает прикрепление остеокластов к кости. В настоящее время он применяется для лечения остеопороза и других заболеваний костной ткани и проходит в США III фазу клинических испытаний по лечению болевых синдромов, связанных со злокачественным поражением кости. Испытания препарата по аналогичным показаниям ведутся также в Японии (II фаза) и Швейцарии.
Бицифадин — новый анальгетик с еще не выясненным механизмом действия. Известно, что он продлевает действие норэпинефрина и серотонина. Этот препарат разрабатывается для лечения целого ряда болевых синдромов и проходит клинические испытания по снятию тяжелых болевых синдромов после хирургического вмешательства в стоматологии и по лечению хронического радикулита.
Botox, инъекционный ботулотоксин, парализующий мышцу в месте инъекции, проходит III фазу клинических испытаний по лечению болей в спине (в Европе и США), а также II фазу испытаний по лечению мигрени (в США) и головной боли напряжения (в Канаде, Европе и США). Несмотря на принципиально новые препараты в разработке, основную массу болеутоляющих средств, готовящихся к выпуску, по-прежнему составляют опиоиды и НПВП, которые часто выходят на рынок в новых лекарственных формах, более удобных для применения. Поэтому новых классов препаратов в этой области немного (табл. 1).
Возможно, считает основатель фирмы AlgoRx Рональд Берч, это объясняется тем, что в последние три десятилетия исследования в области лечения болевых синдромов велись очень вяло, и акцент делался не столько на создании новых средств, сколько на поиске удобного метода введения препаратов. AlgoRx — молодая фармацевтическая компания, которая специализируется на разработке препаратов для лечения болевых синдромов. У нее в разработке сейчас находятся два многообещающих препарата: ALGRX 4975 — инъекционный капсаицин (вещество, отвечающее за острый привкус горького перца, которое уже применяется в некоторых местных анальгетиках) и ALGRX 3268 — лидокаин для накожного применения.
Adolor — другая компания, применяющая новаторский подход к лечению боли. Ее специалисты работают над созданием препарата, действие которого направлено на κ-опиатные рецепторы, а не на μ-рецепторы, как у других опиоидов, что позволяет уменьшить количество побочных эффектов. Entereg (алвимопан) предназначен для лечения послеоперационной непроходимости кишечника — болезненного состояния, вызываемого чрезмерным применением опиоидов. Препарат находится на рассмотрении FDA.
Новые методы введения препаратов
Достижения в области лечения болевых синдромов не ограничиваются появлением новых лекарственных средств или расширением показаний к применению старых. Способы введения препаратов тоже претерпевают изменения. Вот несколько примеров.
Уже на рынке. Одним из самых популярных препаратов с альтернативным способом введения является пластырь с фентанилом Duragesic компании Johnson & Johnson. Один пластырь обеспечивает обезболивающий эффект на срок до трех суток пациентам, страдающим хроническими болевыми синдромами среднетяжелой и тяжелой степени.
Еще один удобный в применении препарат — Actiq (фентанила цитрат) компании Cephalon — получил прозвище «фентаниловый леденец». Он всасывается через слизистую оболочку рта. Препарат одобрен в 1998 г. и применяется для устранения острой боли у онкологических пациентов, которым назначена круглосуточная опиоидная терапия. Actiq особенно показан пациентам, испытывающим трудность при глотании. В 2003 г. доход от продажи этого препарата составил более 237 млн долл.
В разработке. Множество препаратов с новыми способами введения находятся на последних стадиях разработки (табл. 2). Одни представляют собой хорошо известные действующие вещества в новой форме, другие (например, Sativex компании GW Pharmaceuticals) основаны на абсолютно новых ингредиентах с новыми способами применения (оральный спрей).
Растущая популярность препарата Duragesic стала стимулом к созданию еще более сложных пластырных технологий. Компания Alza (филиал J&J) объединила традиционный опиоид фентанил со своей новаторской технологией E-TRANS, создав альтернативу внутривенному применению опиоидов для лечения послеоперационного болевого синдрома. Duragesic основан на технологии D-TRANS, при которой используются слои тонкой гибкой пленки, а система введения E-TRANS сложнее: в ней применяется аппарат, по нажатию кнопки выдающий электрический разряд, позволяющий лекарству проникать в организм через кожу.
После того как компания Cephalon приобрела Cima Labs в 2004 г., к ее потенциально удачным разработкам добавился OraVescent — таблетка с фентанилом, предназначенная для рассасывания под языком. OraVescent — последователь препарата Actiq, однако он быстрее поглощается организмом. В настоящее время препарат проходит III фазу клинических испытаний, Cephalon планирует выпустить его на рынок в 2006 г.
При лечении хронических болевых синдромов точность дозирования еще более важна, чем при лечении острой боли. Чтобы предотвратить передозировку или «недодозировку» (это часто случается при применении таблеток и пластырей), компания Durect разработала Chronogesic — подкожный имплантат, выделяющий фиксированные дозы суфентанила в течение трех месяцев. Препарат дошел до III фазы клинических испытаний, которые, правда, были приостановлены в июле 2004 г. из-за проблем, связанных с преждевременным прекращением подачи лекарства. После устранения этих проблем испытания будут возобновлены.
Кроме вышеописанных средств, в I и II фазах клинических испытаний находятся различные препараты фентанила, морфина и кетамина, предназначенные для ингаляционного, интраназального, подкожного введения и введения через слизистые оболочки.
Технологии, исключающие злоупотребление. Когда в октябре 2003 г. поступило сообщение о развитии наркотической зависимости у пациента, принимавшего сильный опиоид OxyContin (оксикодон) компании Purdue Pharma, в очередной раз был поднят вопрос о неправильном применении и о злоупотреблении болеутоляющими препаратами. Это послужило стимулом к созданию технологий, предотвращающих неправильное применение лекарств, что также будет способствовать росту рынка болеутоляющих препаратов.
Например, компания Pain Therapeutics разрабатывает Remoxy, оксикодон длительного применения с защитой от злоупотребления. В середине 2004 г. закончилась I фаза клинических испытаний препарата, а III фаза должна начаться в первом квартале 2005 г. Remoxy должен стать прямым конкурентом препарата OxyContin. Его успех будет зависеть от цены и страхового покрытия, т. е. от того, насколько он будет дороже, чем OxyContin (необходимо отметить, что в 2005 г. должен появиться на рынке генерический оксикодон).
Конкурентная среда
На рынке болеутоляющих препаратов действуют много давно и прочно утвердившихся компаний, поэтому конкуренция в этом секторе очень высока. Чтобы войти в этот сектор, новым компаниям приходится искать незаполненные ниши (как, например, препараты, исключающие злоупотребление) либо заключать стратегические союзы с фирмами, уже занявшими свое место на рынке.
Брэндовые компании, кроме всего прочего, испытывают довольно серьезную конкуренцию со стороны производителей генериков. В 2005 г. истекает срок патентной защиты таких блокбастеров, как Duragesic и OxyContin, и они могут потерять значительную долю рынка. На сегодня Duragesic (J&J) — единственный препарат на рынке болеутоляющих, в котором применяется трансдермальная технология, а на подходе уже несколько аналогичных средств, в том числе генерик компании Endo и фентанил E-TRANS компании Alza.
OxyContin тоже сдаст свои позиции на рынке. У Endo, первого производителя генерического оксикодона такого типа, будет 180 дней эксклюзивных прав на препарат. По истечении этого срока на рынке могут появиться другие генерики. Впрочем, конкуренция будет не такой, как для других препаратов, так как многие производители генериков просто не интересуются рынком наркотических средств.
Чтобы конкурировать с генериками, производители брэндов должны привлекать пациентов, упрощая способ применения препаратов или расширяя список показаний к применению. Впрочем, эта стратегия может и не сработать, если их продукция не пользуется большим спросом или не выдерживает конкуренции по цене. Например, многие больницы и аптеки не включают в свой ассортимент новые и более дорогие препараты с альтернативной системой доставки, такие как Actiq.
Рынок болеутоляющих препаратов все еще набирает силу за счет появления лекарств следующего поколения, альтернативных методов введения и даже новых классов препаратов. Возможно, болеутоляющие средства и не являются препаратами первой линии при лечении рака, диабета и других тяжелых заболеваний, однако они должны всегда быть под рукой как вспомогательные средства для улучшения качества жизни пациентов и как помощь в физическом и психологическом преодолении болезни.
P.S. Здесь упоминаются обезболивающие пластыри:
1. с ледокаином - у нас продается пластырь "Версатис". В самом деле хорошая вещь при суставных болях, особенно при болях в позвоночнике. При внутренних болях бесполезен.
2. "Дюрагезик". Имею опыт его применения - очень слабый. Чтобы давал хоть какой-то удовлетворительный эффект, необходимо добавлять к нему "психотропные" карбамазепин и амитриптилин. Что при онкозаболевании - дополнительная нагрузка на печень и почки. Если кому-то предложат - сразу отказывайтесь, просите нормальные уколы (промедол, морфий и проч.).