|
В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что ведущая роль в возникновении и развитии канцерогенеза принадлежит генетическим нарушениям. Многие неблагоприятные факторы окружающей среды могут оказывать воздействие на этот процесс, однако подобное влияние чаще всего опосредуется через накопление мутаций в генах. Около 1% генов человека связаны с канцерогенезом. Мутации в этих генах служат предпосылкой для развития неопластического процесса, и они часто обнаруживаются в опухолевых тканях больных и в многочисленных культивируемых раковых линиях клеток. Эти гены делятся на два класса, как по характеру своего действия, так и по типам кодируемых белков. Первый класс - это протоонкогены или доминантные онкогены. Их продукты, как правило, участвуют в позитивном контроле клеточного роста. Второй класс составляют супрессоры опухолей или рецессивные онкогены, называемые также антионкогенами. Кодируемые этими генами белки часто являются негативными регуляторами клеточного роста и в норме обладают противоопухолевым эффектом.
Заслуживает внимания тот факт, что мутационная теория образования опухолей впервые была сформулирована профессором K. H. Bauer в одноименном издании, выпущенном в Берлине в 1928 году. Согласно этой теории “не существует наследственной передачи рака в точном смысле этого выражения. ... Речь идет о наследовании склонности тканей образовывать опухоли при определенных внешних условиях”. Эта склонность появляется вследствие возникновения в тканях “соматических мутаций, которые могут быть очень разнообразными и включают как генные, так и хромосомные изменения”. Поражает воображение соответствие последней формулировки современным представлениям о причинах возникновения и прогрессии опухолевого роста. Хромосомная теория рака впервые была выдвинута T. Boveri в 1929 году на основании того наблюдения, что в раковых тканях присутствует большой процент клеток с аномалиями кариотипа. В дальнейшем эти теории отошли на второй план и уступили место другим гипотезам.
К доминантным онкогенам относятся гены сигнальной трансдукции, определяющие переход клетки от состояния покоя к делению. Это гены факторов роста, их рецепторов, промежуточных молекул, передающих сигнал от мембраны к ядру и ядерных транскрипционных факторов – регуляторных белов, способных координировано запускать или подавлять работу целых каскадов других генов, экспрессия которых необходима для деления клетки. Поскольку передача сигнала от белка к белку осуществляется за счет фосфорилирования, трансмембранные рецепторы факторов роста и промежуточные молекулы, участвующие в сигнальной трансдукции, часто обладают протеинкиназной активностью. Это могут быть рецепторные или цитоплазматические тирозинкиназы и серин/треонинкиназы. Сигнальная трансдукция может осуществляться и с участием ГТФ-связывающих белков (G-белков). Мутации в генах, контролирующих апоптоз – программированную клеточную гибель – также могут сопровождаться индукцией канцерогенеза. Апоптоз относится к наиболее действенным инструментам регуляции тканевого гомеостаза, а также участвует в поддержании генетической стабильности, избирательно элиминируя клетки с поврежденной ДНК.
В некоторых случаях канцерогенный эффект доминантных онкогенов обусловлен гиперпродукцией кодируемых белков, что характерно, в частности, для генов факторов роста. В опухолевых тканях больных часто наблюдается избирательное увеличение числа копий (амплификация) этих генов. Однако для других протоонкогенов в большей степени характерны не амплификации, а доминантные мутации, которые приводят к образованию аномального продукта, обладающего новой агрессивной функцией. В общем случае, у мутантного белка появляется способность к передаче сигнала, индуцирующего клетку к делению, при отсутствии внешнего стимула. Это приводит к постоянной активации всей сигнальной цепи и неконтролируемому делению клетки.
В то время как доминантные онкогены интенсивно исследуются уже на протяжении нескольких десятилетий, участие в инициации и промоции канцерогенеза генов, вовлеченных в контроль системы негативных регуляторов роста, было обнаружено значительно позднее. Для проявления трансформирующего эффекта этих генов необходима инактивация обоих гомологичных аллелей, сопровождающаяся потерей их функции. Это достигается за счет возникновения в обеих гомологичных копиях генов-супрессоров или антионкогенов рецессивных инактивирующих мутаций. Гетерозиготные носители мутаций в генах супрессоров опухолей, так называемые зародышевые мутанты, часто имеют повышенную наследственную предрасположенность к возникновению онкологических заболеваний, дебютирующих в относительно молодом возрасте. Это наследственные формы раков.
Фундаментальным свойством опухолевых клеток является генетическая нестабильность. В процессе эволюции были выработаны мощные механизмы, направленные на поддержание стабильности генетического материала при делении клеток. Одним из таких механизмов является негативный контроль клеточного цикла. При повреждении ДНК, происходящем в процессе репликации, клетка утрачивает способность дальнейшего продвижения по циклу до того момента, пока дефект не будет исправлен. Если дефект ДНК не удается исправить, клетка погибает, причем ее гибель носит характер апоптоза. Реализация системы ареста клетки для проведения репарации ДНК и направления ее к апоптозу осуществляется с помощью негативных регуляторов роста, важнейшими из которых являются p53 и Rb, а также некоторые другие белки (p21, p15, p16 и др.). Все они являются транскрипционными факторами и могут взаимодействовать с регуляторными последовательностями других генов, участвующих в контроле клеточного цикла, пролиферации, апоптоза и репарации ДНК.
Мутации в гене TP53 являются наиболее частыми дефектами ДНК, присутствующими в тканях злокачественных опухолей человека, и их наличие свидетельствует о плохом прогнозе в отношении развития опухоли. Гетерозиготные зародышевые мутации в гене TP53 идентифицированы при редком аутосомно-доминантном синдроме Ли-Фраумени, для которого характерна повышенная предрасположенность к развитию в молодом возрасте широкого спектра злокачественных опухолей. Ген RB был идентифицирован при исследовании доминантно наследуемых семейных форм ретинобластомы, при которых у детей в возрасте от 1 до 3 лет развиваются множественные билатеральные опухоли сетчатки. При спорадических формах заболевания опухоли развиваются гораздо позднее и чаще поражают один глаз.
Основной системой поддержания стабильности генетического материала при клеточном делении является репарация ДНК – исправление дефектов, возникающих в процессе репликации ДНК. В зависимости от характера повреждения ДНК, вызванного УФ-облучением, ионизирующей радиацией или действием химических мутагенов, набор ферментов репарации может быть различен. Генетические нарушения различных компонентов системы репарации сопряжены с развитием наследственных заболеваний, таких как пигментная ксеродерма и синдром Кокейна, вызванные мутациями в генах системы репарации УФ-индуцируемых повреждений ДНК, синдром Луи-Бар, при котором нарушена репарация повреждений ДНК, вызванных ионизирующим облучением, или анемия Фанкони, характеризующаяся хромосомной нестабильностью и повышенной чувствительностью к генотоксическим агентам. У пациентов с подобными заболеваниями, как правило, повышена вероятность возникновения доброкачественных и злокачественных новообразований при соприкосновении с факторами, индуцирующими повреждения ДНК.
Гены ферментов репарации относятся к классу рецессивных онкогенов или супрессоров опухолей. Их инактивация наблюдается во многих типах опухолевых тканей. Семейные формы неполипозного рака прямой кишки в значительной степени обусловлены присутствием доминантных мутаций в генах, кодирующих ферменты системы репарации неспаренных оснований ДНК. Наследственные формы рака молочной железы ассоциированы с доминантными мутациями в двух супрессорных генах BRCA1 и BRCA2, белковые продукты которых участвуют в репарации двунитевых разрывов ДНК.
В настоящее время, можно с уверенностью утверждать, что генетические нарушения в работе онкогенов и антионкогенов, участвующих в контроле клеточного цикла и в репарации ДНК, являются фундаментальными в этиологии подавляющего большинства злокачественных опухолей человека. Существенный вклад в инвазию опухолевых клеток и процесс метастазирования вносят генетические нарушения межклеточной адгезии.
Известно, что на скорость возникновения мутаций существенное влияние могут оказывать как экзогенные, так и эндогенные факторы. Любые физические и химические воздействия, усиливающие мутагенез, такие как облучение или действие мутагенов, обладают канцерогенным эффектом и приводят к развитию индуцированных форм раков. С другой стороны, наследование инактивирующей мутации в любом из генов-супрессоров опухолей может, опосредовано, приводить к значительному увеличению частоты возникновения мутаций в других онкогенах и антионкогенах, а значит и к ускорению злокачественной трансформации клетки. Это наследственные формы онкологических заболеваний. Их передача в ряду поколений подчиняется законам Менделя. Для наследственных раков характерен семейный характер, причем в некоторых случаях, хотя и не всегда, локализация опухолей у родственников может быть одинакова (сайт-специфические раки).
В настоящее время доказано, что некоторые функциональные полиморфные аллели, в частности, в протоонкогенах или в генах ферментов метаболизма канцерогенов являются генетическими факторами риска, предрасполагающими к развитию опухолей. В этих случаях частоты полиморфных аллелей в выборках больных будут достоверно превышать контрольные уровни, и этот эффект становится особенно очевиден, когда больной подвергается действию канцерогенов. Онкологические заболевания, ассоциированные с подобными полиморфизмами, формально относятся к классу мультифакториальных болезней, то есть болезней с наследственной предрасположенностью. При этом в семье также может наблюдаться более одного больного, хотя и реже, чем при наследственных формах раков. Кроме того, сходный характер локализации опухолей у родственников в этом случае менее вероятен.
Таким образом, в основе развития любых онкологических заболеваний лежит накопление мутаций в специфических генах, причем это происходит в тех соматических клетках, которые затем вовлекаются в процесс неопластической трансформации. Можно с уверенностью утверждать: «Рак – это болезнь генов». Для возникновения трансформированного клеточного клона необходимо как минимум 5-9 мутаций в разных онкогенах и антионкогенах. Если учесть скорость мутационных процессов, подобное накопление мутаций в одной и той же клетке представляется событием маловероятным. Очевидно, что на каком-то из промежуточных этапов трансформации опухолевый клон приобретает способность к ускоренному мутагенезу, то есть свойство «геномной нестабильности».
Итак, молекулярная онкология вошла в ХХI век с достаточно чёткими представлениями о патогенезе новообразований. Суть молекулярно-генетических изменений в опухолях сводится к трём компонентам: 1) активирующие мутации в онкогенах; 2) инактивирующие мутации в антионкогенах; 3) геномная нестабильность. При этом спектр генетических нарушений, сопровождающих злокачественную трансформацию клеток, отличается удивительным разнообразием. Это крупные хромосомные реорганизации, амплификации хромосомных сегментов и отдельных генов, микроделеции и другие небольшие перестройки, доминантные мутации, придающие мутантным белкам новые агрессивные свойства, рецессивные инактивирующие мутации, эпигенетические модификации, происходящие как за счет гиперметилирования регуляторных областей генов, так и нарушения эпигенетического контроля их экспрессии, осуществляемого микроРНК.
Наследственные опухолевые синдромы
Представления о спектре генных наследственных заболеваний человека в конце XX века претерпели кардинальные изменения. Длительное время описания этой группы болезней ограничивались преимущественно детскими системными патологиями, в основе которых лежат дефекты ферментов или структурных белков
Однако на рубеже 80-х и 90-х годов был сделан ряд впечатляющих открытий, убедительно показавших, что самой распространённой категорией моногенных заболеваний являются наследственные опухолевые синдромы, обусловленные присутствием доминантных инактивирующих мутаций в генах супрессоров опухолей. Условно их можно разделить на две группы. Первую группу составляют хорошо известные генетикам редкие моногенные болезни, в симптомокомплексе которых часто присутствуют различные новообразования. Опухоли, как правило, не являются главными клиническими проявлениями этих заболеваний. В эту группу, в частности, могут быть включены факоматозы. Первично такие больные, как правило, попадают к педиатрам, неврологам и другим специалистам.
Вторая гораздо более многочисленная группа наследственных онкосиндромов это «семейные раки», главными, а в большинстве случаев и единственными клиническими проявлениями которых являются новообразования, причем риск их появления с возрастом достигает 80-100%. В дальнейшем мы будем говорить только об этой группе заболеваний. Оказалось, что «семейные раки» широко распространены среди населения. Их суммарная частота в различных популяциях достигает 1%, то есть она сопоставима или даже превосходит суммарную частоту всех других наследственных заболеваний. С подобными моногенными заболеваниями преимущественно сталкиваются врачи «взрослого профиля», а не педиатры. Наследственные онкосиндромы характеризуются особенностями патогенеза, принципиально отличающими их от других моногенных болезней. Очень важной характеристикой таких заболеваний является то, что в случае правильной и своевременной диагностики они хорошо поддаются профилактическим и лечебным мероприятиям.
Важно подчеркнуть, что до момента возникновения неоплазмы носители мутаций в антионкогенах остаются абсолютно здоровыми, поэтому клиническая картина заболевания определяется исключительно локализацией и типом прогрессирующей опухоли. Из тех заболеваний, которые мы упоминали ранее, к семейным онкосиндромам относятся синдром Ли-Фраумени, обусловленный присутствием гетерозиготных зародышевых мутаций в гене TP53; наследственные формы рака молочной железы, развивающегося у носителей гетерозиготных мутаций в генах BRCA1 или BRCA2; кишечные раки, ассоциированные с наследственными инактивирующими мутациями в генах, кодирующих ферменты репарации.
Основными клинико-генетическими характеристиками наследственных опухолевых синдромов являются (1) доминантный тип наследования, (2) высокая встречаемость онкологической патологии среди кровных родственников больного, (3) необычно ранний возраст появления неоплазм, (4) множественный и часто рецидивирующий характер опухолей. Все эти особенности легко объяснимы с генетических позиций. Гомозиготные носители мутаций в антионкогенах не описаны или встречаются крайне редко, подобные мутации найдены только в соматических опухолевых клетках. По-видимому, это объясняется высокой функциональной значимостью белковых продуктов антионкогенов, полное отсутствие которых несовместимо с жизнью. Для развития опухоли достаточно гетерозиготного носительства мутации. В этом случае один из гомологов определенного антионкогена уже инактивирован во всех 3 миллиардах клеток нашего организма. Вероятность возникновения в какой-то из этих клеток инактивирующей мутации во втором гомологе антионкогена очень высока. Напомним, что именно этот шаг необходимо для инициации трансформации клетки. При семейных формах рака мутации в антионкогенах не подвержены действию естественного отбора, так как болезнь развивается поздно, и большинство носителей мутации успевают до этого времени оставить потомство. Поэтому в отличие от других аутосомно-доминантных заболеваний при наследственных опухолевых синдромах мутации легко передаются из поколения в поколение и относительно редко возникают de novo. Этим и объясняется высокая частота онкологической патологии среди родственников больного. Ранний дебют, множественность поражения и высокая частота рецидивов, наблюдаемые при наследственных онкосиндромах, также связаны с гораздо более высокой вероятностью полной инактивации антионкогена у гетерозиготных носителей мутации по сравнению с нормой. В частности, больше шансов, что блокировка супрессорного гена произойдёт в двух независимых клеточных клонах.
Следует оговориться, что при описании этиологии и патогенеза опухолевых синдромов мы сознательно прибегали к существенным упрощениям. На самом деле, их механизмы и особенности клинических проявлений выглядят намного сложнее. Достаточно упомянуть, что в настоящий момент известно не менее 100 «наследственных раков». Если вспомнить, что их суммарная частота составляет 1%, то, в среднем, частота каждого отдельного онкосиндрома равна 1: 10 тысяч.
Все наследственные опухолевые синдромы, безусловно, обладают общими отличительными чертами, которые ставят их в отдельную группу наследственных заболеваний. Во-первых, «семейным ракам» присуще не наследование заболевания как такового, а наследование чрезвычайно высокого риска онкологической патологии. Во-вторых, при данных синдромах отсутствует системность поражения: фенотипический дефект возникает не в органе или ткани, а лишь в одном клеточном клоне – родоначальнике опухоли. Следовательно, для наследственных раков исключительно характерным является существование фенокопий – спорадических неоплазм, которые по своей клинической картине зачастую не отличаются от «наследственных» малигнизаций. В общей структуре онкологической заболеваемости на долю наследственных онкосиндромов приходится 2-5% случаев, в то время как оставшаяся часть неоплазм не связана с наследуемыми мутациями. Эти цифры с учетом суммарной частоты наследственных опухолевых синдромов находятся в соответствии с известной оценкой риска возникновения в течение жизни онкопатологии, которая для отдельного индивидуума, в среднем, составляет 40%.
_________________
Очень много людей пропадает без вести при переходе от слов к делу.
|
Вход
Регистрация
FAQ
Поиск
