МИЕЛОПЕПТИДЫ - ВРАГИ РАКА
Наука № 12 99
Мало кто из медиков знает, что такое миелопептиды. Между тем они играют важную роль в иммунной системе, участвуя, в частности, в охране организма от такого грозного заболевания, как рак. О новейших открытиях в области иммунологии рассказывает профессор Августа МИХАЙЛОВА - доктор биологических наук, заведующая лабораторией "Медиаторы иммунной системы" Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН.
Миелопептидами называются иммунорегуляторные пептиды, продуцируемые в организме клетками костного мозга - одного из центральных органов иммунитета. Впервые они были обнаружены в 70-е годы группой российских иммунологов под руководством Рэма Петрова, ныне академика. Иммунная система, как известно, - очень сложное образование, и ее основная функция - защита организма от всего чужеродного, в том числе и от раковых клеток. На их уничтожение направлены не только цитотоксические Т-лимфоциты и НК-клетки, естественные киллеры. Для того чтобы эти клетки сработали, необходим сложнейший каскад различных клеточных взаимодействий, которые опосредуются определенными растворимыми субстанциями, так называемыми цитокинами. Общеизвестные цитокины - это, как правило, полипептиды или белки, довольно крупные молекулы. Мы обнаружили, что клетки костного мозга продуцируют группу низкомолекулярных пептидов, принимающих участие в иммунорегуляции и влияющих на развитие всякого рода иммунологических реакций.
Вначале мы могли лишь констатировать факт, что клетки костного мозга влияют на величину иммунного ответа. Затем убедились в наличии неких растворимых субстанций, опосредующих этот процесс. Выделив фракцию из надосадочной жидкости культуры клеток костного мозга, мы обнаружили широкий спектр регуляторных активностей, которыми обладали входящие в нее вещества: фракция могла исправлять сниженный иммунный ответ у животных, доводя его до нормы; влияла на клеточную дифференцировку и даже обладала рядом нейротропных эффектов. С помощью специальных экспериментальных приемов была доказана пептидная природа выявленных биоактивных соединений. Регуляторные пептиды костномозгового происхождения получили название "миелопептиды" (МП). Этот термин теперь используется в международной научной литературе. Исследования показали, что МП не обладают видовой специфичностью, т.е. полученные от любого вида животного, они с успехом работают на клетках других видов животных и человека. Учитывая этот факт, мы разработали препарат миелопид. Он широко и эффективно применяется в клинике при лечении многих заболеваний, сопровождаемых иммунодефицитными состояниями, предотвращает развитие постхирургических и посттравматических осложнений, оказывает положительное действие при лечении ожогов, эффективен при комплексной терапии некоторых форм лейкозов. Миелопид представляет собой смесь неидентифицированных МП, полученную из культуры клеток костного мозга свиньи.
Долгое время нам не удавалось выделить индивидуальные пептиды, входящие в состав МП, поскольку они вырабатываются клетками в крайне низких концентрациях. И вот теперь этот барьер преодолен. Мы выделили индивидуальные МП, расшифровали их аминокислотные последовательности и синтезировали химическим путем, что позволило глубоко изучить их свойства и механизм действия. Оказалось, что каждый МП воспроизводит одну из активностей миелопида, причем строго определенную, имея собственную клетку-мишень и направленно действуя на конкретное звено иммунитета. Выполняя в целом иммунорегуляторные функции, МП различаются по конечному эффекту и механизму действия. Я расскажу о свойствах наиболее подробно изученных нами четырех МП, два из которых - МП-2 и МП-4 - помогают организму в борьбе со злокачественными новообразованиями.
Первый миелопептид - МП-1 - имеет выраженное иммунокорригирующее действие. Мы создавали разные экспериментальные модели, имитирующие иммунодефицитные состояния: мышам вводили цитостатики, их облучали, давали антибиотики. Все эти воздействия значительно снижали иммунный ответ у животных, который полностью восстанавливался после лечения МП-1. Мы смогли пометить синтезированный МП-1 флюоресцентной меткой и проследить его связывание с конкретной клеткой- мишенью. Оказалось, что пептид соединяется с клеткой-мишенью через специфический рецептор, а мишенью действия МП-1 является один из типов регуляторных Т-лимфоцитов, так называемая СД4+ клетка, или Т-хелпер. Соотношение СД4+ клеток (хелперы) и СД8+ клеток (супрессоры) во многом определяет величину иммунного ответа. Сдвиг этого соотношения, дисбаланс хелперов и супрессоров характерен для многих иммунодефицитных состояний.
Используя меченый МП-1, мы экспериментально доказали, что данный пептид, соединяясь с клеткой-мишенью хелпером, нормализует сдвинутые соотношения хелперов и супрессоров, восстанавливая тем самым величину иммунного ответа у иммунодефицитного животного. Теперь мы знаем, почему миелопид восстанавливает иммунный ответ при очень многих иммунодефицитных состояниях - там работает МП-1 и нормализует соотношение регуляторных клеток.
Очень интересный пептид МП-2: он создает серьезные помехи в росте злокачественных новообразований. Известно, что возникновение и развитие рака зависят не только от генетического механизма, мутаций в результате воздействия канцерогенов, иных причин, но и в немалой степени от состояния иммунной системы. В норме она вовремя распознает и уничтожает раковые клетки, которые появляются у большинства людей. Но если иммунная система повреждена или ослаблена, раковая клетка начинает размножаться и бороться за свое существование и распространение в организме, в частности, подавляя иммунную систему. При помощи своих токсинов раковые клетки подавляют функциональную активность Т-лимфоцитов, которые играют ведущую роль в противоопухолевом иммунитете. На иммунологической модели, позволяющей оценить активность Т-лимфоцитов, мы показали, что МП-2 обладает способностью восстанавливать функции Т-лимфоцитов, подавленные опухолевыми клетками. Получив такой результат, логично было предположить, что пептид МП-2, продуцируемый в организме в норме, играет определенную роль в предотвращении развития раковой опухоли.
Мы обратились в НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН и совместно с сотрудниками отдела, возглавляемого профессором Г. Герасимовой, провели обширные исследования по влиянию МП-2 на развитие опухолей. Результаты были ошеломляющими. Мышей с трансплантированными опухолями лечили с помощью МП-2, что приводило к торможению роста различных типов опухолей, таких, как лимфолейкоз Р-388, аденокарцинома молочной железы Са 755, саркомы S-180, меланомы В-16, и др. В другом эксперименте по комбинированному лечению мышиной опухоли с помощью МП-2 и цитостатика цисплатина, оказалось, что наш пептид не только значительно усиливает подавление роста опухоли под влиянием цитостатика, но и позволяет снизить дозу этого довольно токсичного препарата в 8 раз! Был получен еще один важный результат: когда мышам хирургическим путем удаляли опухоль, а затем проводили лечение МП-2, выяснилось, что пептид препятствует возникновению рецидивов после операции.
Как же действует МП-2? Он не влияет напрямую на раковые клетки, а нормализует фенотип, функциональную активность Т-лимфоцитов, подавленную опухолевыми токсинами: иммунная система восстанавливается, рост любого злокачественного образования замедляется. Интересно, что МП-2 действует эффективнее при разросшихся опухолях: чем сильнее подавлена иммунная система, тем больше поле деятельности для пептида.
Все это подтверждает выявленный нами механизм противоопухолевого эффекта МП-2 через Т-систему иммунитета и перспективность его использования в комплексном лечении рака как иммунотропного регуляторного препарата, не дающего побочных эффектов. Это совсем не означает, что ему "по плечу" любой рак. Но при нормальном лечении, даже с цитостатиками, добавка МП-2, подключающего к борьбе с опухолью собственную иммунную систему, дает значительный положительный вклад. МП-2 может оказаться эффективным средством и для профилактики возникновения злокачественных новообразований у пациентов из групп риска.
Экспериментально выявлены и замечательные свойства МП-3. Его действие направлено на другую клетку иммунной системы - макрофаг, клетку первичной иммунологической защиты, которая захватывает чужеродный антиген, перерабатывает и передает информацию о нем Т- и В-лимфоцитам для запуска иммунного ответа. Мышей заражали тяжелейшим мышиным тифом. При большой дозе инфицирующих микробных клеток в контрольной группе погибали все грызуны. Однако мыши, которым за сутки до заражения вводили МП-3, выжили в 70-90 проц. случаев. При меньшей инфицирующей дозе микробных клеток в контрольной группе выживали 30-50 проц. животных, а мыши с МП-3 выжили полностью. Как выяснилось, этот пептид способствует захвату и уничтожению микробов, стимулирует иммунный ответ на их антигены. Очевидно, антисептическое действие миелопида связано с присутствующим в нем МП-3. Данный пептид является эффективным потенциальным противобактериальным средством.
МП-4, как и МП-2, имеет прямое отношение к онкологии. Этот пептид оказался новым, ранее неизвестным фактором клеточной дифференцировки. В процессе своего развития клетки крови проходят разные стадии, начиная с незрелых бластов. Если определенный росток кроветворения перестает дифференцироваться, останавливается на бластной форме и активно размножается, возникает лейкоз. Эксперимент выявил способность МП-4 вызывать терминальную конечную дифференцировку лейкозных клеток, что крайне важно для лечения лейкозов.
Выделение, структурная характеристика и расшифровка механизма действия МП, нового класса эндогенных регуляторов, конечно, имеет значение для фундаментальной науки. Но не менее значим прикладной аспект этих исследований. Будучи регуляторными пептидами, продуцируемыми в организме, МП проявляет корригирующие эффекты мягко, физиологично, в том звене, в котором произошла поломка, действуя по механизмам, созданным самой природой.
В момент, когда нужно включиться в работу данному регуляторному пептиду, на определенной клетке-мишени, "взывающей" о помощи, начинается экспрессия специфического рецептора. Если же в иммунной системе все в порядке, нет и экспрессии рецептора, а значит, данный пептид выведется из организма в процессе метаболизма, не принеся никакого вреда. В этом преимущество иммуномодуляторов эндогенной природы, именно за ними будущее в исправлении дефектов иммунитета.
Выделенные, синтезированные и охарактеризованные по функции и механизму действия МП чрезвычайно перспективны для использования в медицине. Однако доведение этих пептидов до препаратов, применяемых в клинике, требует огромной дополнительной работы и значительных финансовых средств. Мы пытаемся не откладывать работу в долгий ящик. Это становится возможным благодаря включению наших исследований в целевую программу по разработке и внедрению новых методов диагностики и лечения онкологических больных, финансируемую правительством Москвы, а также в межведомственную программу "Вакцины нового поколения". Будем надеяться, что МП смогут стать реальными помощниками при лечении людей от страшных недугов.
Записал Вячеслав СВАЛЬНОВ.
http://www.gabri.ru/med/myelopidum_article.htm
Вход
Регистрация
FAQ
Поиск
