Новые возможности применения сонодинамической терапии в онкоринологии
Д. И. Заболотный С. М. Пухлик М. Б. Пионтковская
Представлены результаты экспериментальных и клинических исследований, посвященных применению ультразвука в комбинации с различными соносенсибилизаторами для разрушения злокачественных опухолей носа и околоносовых пазух.
Усовершенствование известных и разработка новых методов лечения онкологических больных продолжает оставаться одной из актуальнейших задач современного здравоохранения.
Используемые в настоящее время противоопухолевые средства, несмотря на их многочисленность, недостаточно эффективны, что неизбежно обусловливает необходимость поиска новых путей воздействия на рост злокачественной опухоли. К поискам такого рода, в частности, относятся многочисленные попытки использовать для разрушения злокачественных образований ультразвуковые колебания.
Применение ультразвукового (УЗ) излучения для деструкции злокачественных опухолей в качестве самостоятельного способа лечения имело очень ограниченный характер из-за недостаточно ясного понимания механизмов его тумороцидного действия, которое связывали преимущественно с большой интенсивностью УЗ: от 10 Вт/см2 при частоте 800 кГц до 1700 Вт/см2 при частоте 2,7 МГц [2, 4]. Поэтому УЗ-излучение использовалось в качестве адъювантного модифицирующего фактора при криодеструкции [7, 8, 12, 13], лучевой терапии опухолей [2] и для фонофореза цитостатиков в опухоль [2, 14].
Сонодинамическая терапия (СДТ) - новое направление в лечении больных со злокачественными опухолями - это деструкция опухоли в результате канцероцидного действия лекарственного средства (ЛС), проявляющегося только после облучения опухолевой ткани, содержащей лекарственное средство (ЛС), УЗ-излучением частотой 0,5-3,0 МГц и интенсивностью 0,5-5,0 Вт/см2 [3, 15]. ЛС, приобретающие канцероцидные свойства под влиянием УЗ, называют соносенсибилизаторами [9].
Соносенсибилизаторами являются в первую очередь радиосенсибилизаторы (димексид, метронидазол) и фотосенсибилизаторы (метиленовый синий). Термины СДТ, соносенсибилизатор - введены не только по аналогии с терминами фотодинамической терапии: в первых исследованиях по СДТ в качестве соносенсибилизатора был использован классический фотосенсибилизатор гематопорфирин [15].
Теоретические основы УЗ-модификации спектра терапевтической активности ЛС достаточно широко изучены [1, 5, 6, 10, 11, 16, 17].
Цель данной работы - экспериментально обосновать и разработать методику СДТ больных со злокачественными опухолями носа и околоносовых пазух.
Экспериментальная апробация СДТ выполнена на 140 беспородных крысах одного возраста массой 200-300 г с карциносаркомой Уокера. Все воздействия осуществляли на 10-й день после однократной прививки опухоли. За 15 мин до лекарственного или УЗ-воздействия внутрибрюшинно вводили 0,33% раствор этаминала натрия из расчета 1 мл на 100 г массы. После этого выбривали у животных кожные покровы над опухолью и осуществляли УЗ-воздействие. Животные в соответствии со схемами лечения были разделены на 7 групп по 20 особей в каждой: 1-я контрольная группа - только этаминал натрия, бритье и иммобилизация; 2-я группа - воздействие УЗ в течение 3 мин частотой 880 кГц, мощностью - 0,4 Вт/см2 (аппарат ЛОР-1А); 3-я группа - опухоль обкалывали по периметру 25% раствором димексида (по 0,5 мл на 1 введение, общая доза 2,5 мл); 4-я группа - введение димексида (как и в 3-й группе), облучение УЗ через 10 мин после введения димексида (как в группе 2); 5-я группа - введение лекарственной композиции (0,005 г метронидазола на 2,5 см3 25% раствора димексида), УЗ через 10 мин после введения; 6-я группа - введение лекарственной композиции (0,005 г метронидазола + 0,005 г метиленового синего + 25% раствора димексида), воздействие через 10 мин УЗ (аппарат Криотон-ЛОР-2м с широкополосным УЗ в полосе 0,88-2,64 МГц, плотность 0,4-0,6 Вт/см2, экспозиция 3-4 мин); 7-я группа - введение лекарственной композиции (0,005 г метиленового синего + 25% раствор димексида), воздействие УЗ через 10 мин (как во 2-й группе).
На 90-й день животных выводили из эксперимента и вскрывали. Определяли наличие рецидивов опухоли и метастазов.
Воздействие УЗ на опухоль практически не оказало никакого лечебного эффекта - животные 2-й группы достоверно не отличались от особей 1-й группы по продолжительности жизни и частоте метастазирования.
В 3-й группе димексид достоверно увеличивал продолжительность жизни животных по сравнению с контрольной 1-й группой (р<0,05).
У животных 4-й группы димексид в комбинации с УЗ обеспечивал полное отторжение опухоли у 75% животных (15 особей) к 7-8-му дню после воздействия. На 90-е сутки у 6 животных определены рецидивы, из них у 5 - метастазы и рецидивы.
В 4-й группе димексид и метронидазол в комбинации с УЗ приводили к полному отторжению опухоли у 80% животных к 7-8-му дню. На 90-е сутки у 5 животных определены рецидивы: из них у 3 - метастазы и рецидивы.
Использование лекарственной композиции из димексида, метронидазола и метиленового синего в комбинации с УЗ позволило у 90% животных 5-й группы достичь полного отторжения опухоли к 6-7-му дню. На 90-е сутки рецидивы определены у 5 животных из 15; рецидивы и метастазы у 2 из этих 5 особей.
В 6-й группе экспериментальных животных использование лекарственной композиции из димексида и метиленового синего в комбинации с УЗ обеспечило полное отторжение опухоли к 7-му дню у 90% животных (18 особей). На 90-е сутки рецидивы определены у 6 животных из 18; рецидивы и метастазы у 4 из них.
Выявленные в результате экспериментальных исследований данные свидетельствуют о значительном усилении деструкции опухолей при использовании СДТ (рис. 1) и позволили нам приступить к изучению возможности использования этой технологии в клинике для лечения новообразований носа и околоносовых пазух.
СДТ проведена 22 больным с различными опухолями ЛОР-органов (опухоли наружного носа, полости носа, околоносовых пазух).
Под визуальным контролем производили введение по периметру опухоли лекарственной композиции не менее чем в 5 точках. На поверхность УЗ-излучателя (аппарата ЛОР-1А или Криотона-ЛОР-2М) наносили тонкий слой вазелинового масла. Через 10 мин после введения лекарственной композиции излучатель плотно прижимали к центру опухоли и проводили УЗ воздействие в течение 3-5 мин. В зависимости от локализации новообразования процедуры проводили в сидячем (опухоли крыла носа, ушной раковины, верхней и нижней губы) или в лежачем положении больного. При опухолях большого размера проведение одного сеанса явилось недостаточным и после отторжения некротических масс (через 2-3 нед) дополнительно проводили повторные сеансы.
Представляем клинические наблюдения больных, леченных с применением СДТ.
1. Больная К., 18 лет, диагноз: базалиома преддверия полости носа слева, Т2N0M0. Проведена СДТ с использованием лекарственной композиции из димексида и метронидазола. Полное отторжение некротизированной опухоли наступило к 9-му дню после однократного воздействия. Заживление раневой поверхности отмечено к 13-му дню с образованием рубцовой ткани. Контрольные осмотры через 3 и 6 мес: признаков рецидива и регионарного метастазирования нет (рис. 2).
2. Больной К., 58 лет, диагностирован рак верхнечелюстной пазухи рТ3N0M0, по поводу чего было выполнено хирургическое вмешательство (ринотомия по Денкеру). Рецидив в области альвеолярного отростка верхней челюсти отмечен через 9 мес после операции. Двукратно с интервалом 14 дней проведена СДТ с использованием метронидазола. Заживление раневой поверхности наступило к 17-м суткам после воздействия. Контрольные осмотры через 6 и 12 мес - признаков рецидива не определялось ни визуально, ни на КТ.
3. Больная Н., 48 лет, наблюдалась по поводу цилиндромы решетчатого лабиринта рТ4N0M0. Ранее было выполнено хирургическое вмешательство - ринотомия по Муру, однако развился рецидив в области передней стенки послеоперационной полости с прорастанием в кожу лица. Проведено двукратное СДТ-воздействие с применением лекарственной композиции метронидазола и димексида. Заживление наступило к 16-м суткам, на контрольной КТ отмечена полная регрессия рецидивной опухоли. Диспансерные осмотры через 3 и 6 мес - признаки рецидивирования не определяются.
И в эксперименте, и в клинике морфологическая картина опухолевого узла после воздействия УЗ и соносенсибилизатора напоминает реактивное асептическое воспаление в ответ на массивную гибель клеточной популяции по типу так называемого влажного некроза (рис. 1).
Выводы
1. Ультразвуковое воздействие нетепловой мощности в сочетании с применением соносенсибилизаторов (димексида, метронидазола, метиленового синего) оказывает девитализирующее действие, вызывающее деструкцию новообразований.
2. Показания к применению СДТ у ЛОР-онкологических больных соответствуют таковым к проведению криоультразвуковой терапии.
3. Сонодинамическая терапия представляет особый интерес для онкологии не только ввиду простоты методики и относительно небольшой стоимости (не сопоставимой со стоимостью аппаратуры для лучевой терапии), но и благодаря отсутствию неблагоприятных побочных эффектов.
Литература
http://www.mediasphera.ru/journals/oto/detail/290/4397/
Вход
Регистрация
FAQ
Поиск
