http://ykrnews.com/zdorove/kletki-ubiic ... ljami.htmlКлетки-убийцы в борьбе с раковыми опухолями5 декабря 2016
Ученые давно пытаются активизировать иммунную систему человека в борьбе с раком. И вот на этом пути пришли первые успехи. Метод иммунной терапии основан на том, что наш организм сам начинает бороться с болезнью. Возможно, со временем этот перспективный метод лечения потеснит химиотерапию и лучевую терапию (проблеме борьбы с онкологическими заболеваниями посвящена Главная тема «3-С», 3/09).
Эрлих, или Дуэль с научным миром
Один из виднейших иммунологов первой половины XX века, бельгиец Жюль Борде в 1897 году назвал это «детским баловством». Такой насмешки он удостоил рисунки своего старшего немецкого коллеги Пауля Эрлиха.
Два будущих нобелевских лауреата. Между ними лист, разделивший их, как вызов на дуэль. На нем нарисованы округлые клетки живого организма. От них тянется множество небольших выростов. Это - Seitenketten, «боковые цепи». С их помощью, утверждал Эрлих, клетка может распознавать чужеродные вещества и соединяться с ними - подобно тому, как бородчатый выступ любого ключа соединяется с отверстием замка. Вслед за тем начинается массовое производство этих ключиков (теперь мы называем их антителами). Они, словно пограничная стража, устремляются по кровеносным сосудам в поисках агрессоров - антигенов.
Эту батальную сцену Эрлих считал эпизодом повседневной жизни нашей иммунной системы. Так она обороняется от любых опасных элементов, стремящихся, как разгулявшаяся банда разбойников, проникнуть в наш организм. Лишь эта незримая стража, немедля начинающая карательную экспедицию, спасает его от беды - от пожара, что разгорелся в священных пределах тела. К агрессорам, которых должна разбить стража, Эрлих относил вирусы и бактерии.
Кроме того, иммунная система, полагал он, может уничтожать мятежные клетки организма - те, что вышли из-под его контроля, превратились в раковые клетки. В 1909 году, уже разделив Нобелевскую премию вместе с Ильей Мечниковым, он писал в статье «О современном состоянии в исследовании карцином», что раковые клетки постоянно возникают в теле человека. Но благодаря мерам, принимаемым организмом, эти каждодневные перерождения клеток обычно не имеют для нас никаких последствий. Рак развивается лишь тогда, рассуждал Эрлих, когда иммунная система не справляется со своей рутинной работой. Это его предположение тоже было встречено коллегами в штыки.
Вскоре разразилась война. Литературная метафора стала обыкновенным безумием в Европе, расчерченной на фронты, по сторонам которых шли в штыковую солдаты. Научная полемика прервалась. Идея, опередившая время, стала своего времени дожидаться. Сам Эрлих умер в начале Великой войны, в 1915 году.
От токсинов Коли до запрограммированной смерти
История иммунной терапии в онкологии начинается более ста лет назад с загадочного экстракта бактериальных ядов, который стал применять для лечения раковых больных американский врач Уильям Коли. Очевидно, он стимулировал иммунную систему пациентов. Но тогда, вплоть до 1930-х годов, об этом старались не говорить. Ведь оппоненты не пощадили даже авторитет Эрлиха. Общепризнанным было мнение, что раковые опухоли «по своей природе» не могут быть атакованы иммунной системой. Ведь раковая клетка является видоизмененной клеткой самого человека, а иммунным клеткам запрещено причинять вред «государству», которому они служат, - своему организму. Любая иммунная клетка, что попытается обойти запрет, и объявит смертельную войну клеткам самого организма, как бы странно те ни выглядели, будет немедленно уничтожена. Так в настоящем государстве расправляются с заговорщиками, какой бы высокий пост они ни занимали.
В 1950-е годы в онкоиммунологии наметился прорыв. Однако тогда же для борьбы с раком стала широко использоваться лучевая терапия, а позднее и химиотерапия.
Лишь в 1990-е годы ученые снова вернулись к иммунной терапии -к тому, чтобы помогать организму самому бороться с раковыми клетками. Опыты на животных показали, что иммунная система очень даже замечает переродившиеся клетки, реагирует на них, но реакция эта чрезвычайно слаба. То же самое происходит в организме человека. Словно что-то сдерживает иммунную систему, запрещает ей расправляться с найденными врагами. Что-то бережет их, как охранные службы государства берегут двойных агентов. Что же отвращает иммунную систему от убийственного удара? Можно ли заставить ее уничтожить опухоль - очаг заболевания - в считанные дни? Ведь отторгает же она пересаженную человеку печень за несколько дней, если ту специально не защитить.
В принципе, иммунная система всегда поднимает тревогу, как только получит «объявление о розыске» - антиген, то есть молекулу, которую ее клетки признают за чужую, несвойственную организму. Теоретически они могут, конечно, посчитать раковые клетки своими, родными. Это ведь клетки самого организма, правда, ведут они себя не так смирнехонько, как остальные. Они переродились, стали врагами всего клеточного народа. К тому же при этом перерождении, мутации, они претерпели немало генетических изменений.
Даже «паспорта» у них другие, поддельные. Молекулы на поверхности раковых клеток, служащие им антигенами, теперь выглядят не так, как до мутации (в качестве этих «паспортов» используются определенные протеины).
Почему же «клетки-убийцы» иммунной системы, так называемые Т-клетки, или Т-лимфоциты, непорядка в упор не видят? В нашем теле ведь обретается целая армада агрессивных клеток. «В нас всех скрывается армия серийных убийц, чье важнейшее назначение - убивать и снова убивать», - такой криминальный экскурс в анатомию делает Джилиан Гриффитс из Кембриджского университета. В чайной ложке крови можно насчитать до пяти миллионов Т-клеток. Они патрулируют наше тело. Встретив подозрительную клетку, стражники сперва осматривают ее поверхность. Определенные структуры, имеющиеся на ней, - те самые «паспорта», - выдают этим безжалостным убийцам, кто перед ними: мирный гражданин или преступник, враг.
Но враг тоже бывает очень опасен. Из двух убийц, выхвативших кольт, один всегда стреляет первым, если только это не фильм Тарантино. Исследования показали, что когда Т-лимфоцит приближается к раковой клетке, та опережает его и отдает «стражу порядка» приказ -ввергает его в оцепенение, в этакий летаргический сон в разгар опасной работы. Так что, клетки-убийцы не могут даже приблизиться к опухоли - словно им надо пересечь минное поле, чтобы добраться до нее. Опухоль же продолжает беспрепятственно разрастаться.
Вот и получается, что вокруг раковых опухолей иммунные клетки кишмя кишат. Вот только вместо того, чтобы ворваться в вертеп зла и убивать все, что ни встретится, они, словно подкупленные полицейские, мирно живут рука об руку с врагами, позволяя им методично истреблять организм. Все дело в том, что «клетки-убийцы» иммунной системы оказались на удивление глупы. Стоит им получить приказ от раковой клетки, как они успокаиваются и уже не нападают на нее - ведут себя по принципу «Не верь глазам своим».
Очевидно, беспощадный отбор способствовал тому, что уже на ранней стадии онкологического заболевания в организме человека выживают только те раковые клетки, которые научились прятаться от Т-лимфоцитов, отпугивать их, манипулировать ими - как иные насекомые-вредители своей особой формой и окраской удерживают от нападения птиц-убийц. Эта мимикрия на клеточном уровне приводит к тому, что иммунная система не может причинить раковой опухоли никакого вреда.
Как же раковые клетки передают приказ Т-лимфоцитам?
В 1987 году французские исследователи открыли протеин, получивший название CTLA-4 (Cytotoxic Т-Lymphocyte Antigen-4). Этот протеин напоминает крохотную антенну, встроенную в мембрану Т-лимфоцита. Как только антенна уловит определенный сигнал, посылаемый раковой клеткой, участие в боевой операции прекращается - даже если клетка-убийца уже нашла врага. Словно сам организм с помощью такой антенны выводит раковые клетки из-под удара.
В принципе, у протеина CTLA-4 есть важная задача. Он сдерживает активность иммунных клеток, не дает им уничтожать здоровые клетки. Недаром его часто сравнивают с контрольным пунктом (check-point). Но раковые клетки, не готовые открыто сражаться с клетками-убийца-ми (да они и не выстоят в такой борьбе), в процессе эволюции приспособились договариваться с «чиновниками», управленцами нашей иммунной системы - теми самыми молекулами CTLA-4. Когда Т-лимфоциты, приметив раковые клетки, спешат их уничтожить, те успевают сообщить на контрольный пункт, и наступление останавливается. «Предатели», засевшие в «штабах», в контрольных пунктах, ни за что не позволят обидеть врага, проникшего в организм.
Когда картина самопредательства стала ясна, не могла не появиться идея «отключить» этот протеин: пусть «клетки-убийцы» до конца выполняют заложенную в них программу и не подчиняются «приказам свыше», сдерживающим их.
В 1990-е годы американские исследователи так и сделали. Они смастерили антитела, которые блокировали антенны CTLA-4, то есть фактически глушили «вражьи голоса». Теперь сигнал о «перемирии», посылаемый раковыми клетками, не мог дойти до убийц: те неумолимо приближались - продолжали выполнять свою безжалостную программу. Тут-то и стало ясно, что раковые клетки бессильны перед иммунной системой, что «король-то голый».
В опытах с животными эта схема работала эффективно. Раковые опухоли у зверюшек рассасывались. Были удачны и опыты с пациентами, пораженными меланомой (разновидность рака кожи), которая уже дала метастазы. Вводя им появившийся в начале 2010-х годов препарат Ipilimumab, содержащий антитела против протеина CTLA-4, врачи часто сдерживали болезнь. Впрочем, сам этот препарат трудно назвать «чудо-оружием». У него много недостатков; опасны его побочные действия.
К тому же проблема оказалась сложнее. Раковые клетки переговариваются со своими безжалостными убийцами на самых разных языках, убеждая их не делать свое правое дело. Это «Мы победим» раковых клеток иногда звучит как CTLA-4, иногда как PD-1. И сколько еще средств выражения найдется у них?!
Именно так - PD-1 (Programmed Death 1, «Запрограммированная смерть 1») японские исследователи назвали обнаруженный ими в начале 1990-х годов протеин, который удерживает Т-лимфоциты от того, чтобы они атаковали раковые клетки, проявив свой убийственный потенциал. Позднее удалось подобрать антитело, которое позволяет отключить и этот протеин, чтобы добраться до опухоли.
Оптимисты уже надеялись на излечение от рака с помощью клеток-убийц. Реалисты говорили о годах жизни, подаренных пациентам.
Вести из лабораторий, или Химеры
Пока успехи не слишком велики. За последнюю четверть века создано лишь с полдюжины препаратов, побуждающих иммунную систему к борьбе с раковыми клетками.
Тем временем появилась еще одна идея - использовать в борьбе против рака методы генетической терапии. Сразу две исследовательские группы из США несколько лет назад предложили снабжать Т-лимфоциты специально созданной молекулой - так, чтобы клетки-убийцы могли теперь без труда выслеживать раковые клетки и приканчивать их. Этот «химерический» рецептор (chimeric antigen receptor, или CAR) состоит из элементов протеинов (в одной из работ состоял из частей четырех различных протеинов).
Но главным фрагментом рецептора является антитело. Традиционно отдельные элементы иммунной системы разделяли межту собой обязанности. Антитела выискивали чужеродные клетки, а Т-лимфоциты расправлялись с ними. В борьбе с раковой опухолью ученые решили объединить усилия всех членов «коалиции».
Появление CAR-терапии было неизбежно. Мы уже говорили, что становление иммунной терапии началось с того, что ученые добивались в лабораторных условиях, чтобы иммунная система с помощью антител все-таки отыскивала раковые клетки. Но выяснилось, что эта методика применима лишь при лечении отдельных форм рака, например, меланомы, а также карциномы легких и простаты. Тогда и возникла идея средствами генетической терапии менять Т-лимфоциты людей, больных раком, так, чтобы они теперь замечали раковые клетки.
Антитело «химерического» рецептора точно распознает структуру, имеющуюся на большинстве раковых клеток крови. Как только оно соединится с этой структурой, раздается сигнал тревоги. Иммунная система приходит в боевую готовность. Начинается массовое истребление раковых клеток, которые теперь оказались уязвимы для клеток-убийц.
Итак, для проведения CAR-терапии у пациентов забирают часть иммунных клеток - Т-лимфоциты и в лабораторных условиях оснащают рецепторами, превращают в химеры, в монстров, а затем вводят обратно в организм пациентов. Теперь они с тем же рвением, что и антитела, выискивают подозрительные элементы - антигены и с той же энергией и силой уничтожают их, как это сделали бы обычные Т-клетки.
CAR-терапия начала применяться в 2010 году. С тех пор, по данным на 2016 год, было проведено, по меньшей мере, 15 исследований, в которых людей, больных раком, лечили подобным образом. Результаты преимущественно положительные. Сейчас ведутся (или готовятся) уже десятки новых экспериментов. Лидируют в этой области американские медики.
В большинстве случаев CAR-терапия использовалась для лечения рака крови (прежде всего, острой и хронической лимфатической лейкемии), но, в принципе, так можно бороться с любой разновидностью рака. Уже сейчас ведутся эксперименты по лечению таким способом людей, страдающих от рака легких, почек, кожи, кишечника, поджелудочной железы, а также от опухолей головного мозга. Однако говорить что-то конкретное о результатах этих начатых исследований пока рано.
Когда новая терапия будет «доведена до ума», к каждому пациенту врачи станут подступаться со своим ключиком. Он повернется в «замке», защищающем опухоль, и тогда Т-клетки набросятся на нее.
Но мы опять забегаем вперед, выдаем желаемое за действительное. Иммунная система человека необычайно сложна. И все-таки, чем лучше мы ее узнаем, тем больше у нас возможностей победить рак.
Пока же отметим недостатки нового метода. Любое оружие массового поражения, каким, по сути, являются эти модифицированные лимфоциты, опасно не только для врагов, но и для «мирного населения» нашего организма. У пациентов часто наблюдаются тяжелые воспалительные процессы. Некоторые умирают не от рака, а от этих воспалений.
Кроме того, многие пациенты, которых лечили от рака с помощью «химерических» клеток-убийц, обречены всю оставшуюся жизнь страдать от того, что иммунная система у них будет крайне ослаблена. Ведь эти клетки-убийцы в своей ярости слепы. Как правило, они не могут отличить раковые клетки от В-лимфоцитов, с чекистским рвением приканчивая тех и других.
Наконец, стоимость новой терапии баснословна. Уже одно изготовление «химерических» Т-лимфоцитов обойдется в 50—70 тысяч евро. Общий курс лечения в несколько раз дороже.
И все-таки специалисты надеются, что к началу 2020-х годов этот вид иммунной терапии станет доступным для всех. Ведь ученые не раз повторяли: рак можно победить тогда, когда в борьбе с ним будет участвовать сам организм, когда иммунная система примется уничтожать возбудителей заболевания, как то бывает при гриппе или ОРВИ.
Сто лет спустя, или Прорыв
Итак, сегодня антитела, сконструированные в лабораториях, применяются для поиска и уничтожения раковых клеток. Борьба с онкологическими болезнями при помощи антител считается самой перспективной стратегией «пробуждения» иммунной системы ракового больного.
Все другие попытки активизировать защитные силы организма, поднять их на борьбу с раком, до сих пор оказывались практически безуспешными. Но эту стратегию, о которой много говорится в последнее время, журнал «Science» назвал «научным прорывом 2013 года».
Подобные слова произносятся уже не в первый раз. Так, в 1960 году президент Американского онкологического общества Уоррен Коул уверенно объявил о том, что рак «в скором времени может быть вычеркнут из перечня заболеваний с высокой смертностью». В 1965 году президент США Линдон Джонсон, запомнившийся своим вьетнамским походом, обещал, что «мы победим эту болезнь - не через тысячи лет, не через века, а в ближайшие десятилетия».
Реальность выглядит иначе. Во всем мире люди умирают, прежде всего, от сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Иммунная терапия, если, наконец, она станет «прорывом в лечении рака», будет не волшебным средством, спасающим поголовно всех, а лишь одним из наиболее перспективных методов борьбы с рядом онкологических заболеваний. Но очень перспективным методом! Специалисты прогнозируют, что к концу 2020-х годов в 60% случаев для лечения от рака будут применять иммунную терапию.
Похоже, в онкологии намечается смена парадигмы.
Большинство экспертов считает, что, рано или поздно, иммунная терапия станет одним из главных средств борьбы против рака. Пока раковые клетки уничтожают методами внешнего воздействия, подвергая организм беспощадным бомбардировкам. В качестве снарядов - средства химиотерапии и лучевой терапии. Новый метод - привлечь к борьбе сам организм, его «наземные силы» - иммунную стражу порядка. До сих пор раковые клетки не уступали ей в хитроумии и коварстве. Они распространялись в организме, легко упреждая его возможные удары. Удастся ли их разоблачить? Вскрыть эту сеть, что тайно свивается в организме?
Стволовые клетки против рака
В 2012 году группа японских исследователей (руководитель - Хироси Кавамото) разработала свой оригинальный метод иммунной терапии (о нем сообщил журнал Cell - Stem Cell). Для этого они извлекли белые кровяные тельца и фактически вернули их в эмбриональное состояние, превратив в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПС-клетки), и уже из них сконструировали специальные клетки для борьбы с раковыми клетками. Организм самого пациента выработать их не может.
Созданные учеными «клетки-убийцы» обладали теми же свойствами, что и Т-лимфоциты. На их поверхности имелись кроме того рецепторы, что нужны для распознавания раковых клеток. При этом искусственные Т-лимфоциты жили гораздо дольше обычных.
Однако такие опыты могут лишь обнадежить, но не помочь. Ученым еще предстоит понять, способны ли искусственные Т-лимфоциты, попав в человеческий организм, распознавать раковые клетки. Могут ли убивать их? Могут ли убивать только их, не атакуя другие, здоровые клетки? Не опасны ли они для человека? Если только на эти вопросы будет дан утвердительный ответ, можно приступать к лечению пациентов, вводя им в организм искусственные клетки-убийцы.
Напомним, что сам по себе метод репрограммирования взрослых клеток и превращения их в ИПС-клетки удостоен научного признания. В 2012 году его создатель, японский ученый Синъя Яманака, получил за эту работу Нобелевскую премию по медицине. Конечно, метод, предложенный им, очень трудоемкий. Но проблема не в этом. Американская исследовательница Жанна Лоринг из Центра регенеративной медицины в Ла-Джолле показала, что в генетическом материале клетки, которая проходит «перековку», наблюдаются изменения. Мутации были выявлены и в генах, которые влияют на развитие злокачественных опухолей. Вот так, взявшись бороться против рака с помощью стволовых клеток, мы, сами того не подозревая, можем стимулировать у пациентов появление раковых опухолей.
Вход
Регистрация
FAQ
Поиск
