Как и зачем раковые клетки получают энергию за счет гликолиза
Дата размещения: May-10-2007
Опухолевые клетки могут перепрограммировать собственный метаболизм на снижение производства энергии и потребления кислорода. Возможно, переход с
окисления глюкозы на гликолиз помогает клеткам выживать и распространяться по организму.
Ученые университета Джонса Хопкинса, работающие под руководством профессора Грэга Семенцы (Gregg Semenza), установили, что блокада гена HIF-1 в клетках рака почки приводит к прекращению формирования митохондрий, вырабатывающих энергию за счет окисления глюкозы. Вместо этого опухолевые клетки начинают использовать для пополнения запасов энергии
гликолиз – ферментативный анаэробный процесс негидролитического расщепления углеводов, гораздо менее эффективный, но не требующий кислорода. В результате многократно возрастает потребление клетками глюкозы, что позволяет выявлять даже небольшие опухолевые очажки, формирующиеся в организме в процессе метастазирования.
Этот механизм открыт при изучении цереброретинального ангиоматоза или болезни Гиппеля-Линдау (Von Hippel-Lindau syndrome, VHL), вызываемого мутацией гена VHL и характеризующегося формированием опухолей в различных органах, в том числе почках, мозге и надпочечниках. Ген VHL, идентифицированный авторами в 1992 году, блокирует активность белка HIF-1, синтезируемого клетками в условиях дефицита кислорода, когда переход на процесс ферментации является единственным способом предотвращения энергетического голодания. Однако в отсутствие гена VHL активность HIF-1 регистрируется даже в условиях избытка кислорода.
Эксперименты продемонстрировали, что восстановление гена VHL в клетках рака почек в два-три раза увеличивало количество митохондрий и потребление кислорода по сравнению с клетками, несущими дефектную версию гена.
Авторы утверждают, что описанный ими механизм способствует выживанию раковых клеток. Подтверждением этого предположения явился то, что искусственная реактивация гена HIF-1, стимулирующая синтез в клетках рака почек новых митохондрий, приводила к продукции большого количества свободных радикалов, способных прекращать процесс деления клеток и даже приводить к их гибели.
Результаты последней работы свидетельствуют о том, что избыточная активность белка HIF-1 подавляет функционирование белка MYC, стимулирующего синтез митохондрий. Активность белка MYC характерна для клеток многих типов злокачественных опухолей, что указывает на специфичность описанного механизма для рака почек.
В настоящее время эффективного метода лечения прогрессирующего рака почек не существует, поэтому препараты, ингибирующие активность гена или белка HIF-1, разработкой которых активно занимаются специалисты Национального института по изучению рака США, университета Джонса Хопкинса и других университетов, могут спасти большое количество жизней.
Интернет-журнал «Коммерческая биотехнология»
http://www.cbio.ru/ по материалам Bio.com.
http://www.cbio.ru/modules/sections/ind ... artid=2878
Почему меланома – сладкоежка?
Дата размещения: Jul-12-2006
Меланома – это высокозлокачественная, быстро метастазирующая опухоль, происходящая из синтезирующих пигмент клеток кожи – меланоцитов и из клеток невусов (родинок – скоплений меланоцитов в коже). Меланома встречается не так уж и редко: заболеваемость составляет 14 человек на 100000 населения, причем эта цифра из года в год увеличивается.
Исследователи университета штата Калифорния (г. Сан-Франциско), работающие под руководством Мохаммеда Кашани-Сабета (Mohammed Kashani-Sabet), установили, что метастазирование меланомы может быть блокировано с помощью подавления активности фермента
теломеразы, во многом ответственной за неконтролируемое деление злокачественных клеток.
При изучении характера генной экспрессии у мышей ученые установили, что в клетках рака кожи активность восьми генов, вовлеченных в метаболизм глюкозы, снижается при ингибировании теломеразы. В результате происходит восстановление пигментации, нередко исчезающей у прогрессирующих меланом, и потеря клетками способности к метастазированию.
Накопление молочной кислоты, происходящее при характерном для злокачественных клеток активном гликолизе, приводит к закислению внутриклеточной среды. При определенном уровне кислотности происходит отключение генов, ответственных за продукцию пигмента. Это указывает на то, что метаболизм глюкозы, наряду с активностью теломеразы, играет важную роль в процессе метастазирования.
Наконец-то стало понятно, почему клетки меланомы потребляют большое количество глюкозы. Как оказалось, причина этого кроется в интенсифицирующей процесс гликолиза повышенной активности теломеразы.
Авторы считают, что сделанное ими открытие может послужить основой для разработки новых методов лечения меланомы.
Интернет-журнал «Коммерческая биотехнология»
http://www.cbio.ru/ по материалам
University of California – San Francisco.
http://www.cbio.ru/modules/sections/ind ... artid=1875
Оставим опухоль без сладкого!
Дата размещения: Jun-15-2006
То, что для опухолевых клеток характерен нетипичный углеводный обмен, было установлено около 90 лет назад, однако молекулярные основы этого феномена до сих пор до конца не изучены.
Здоровые клетки осуществляют синтез необходимой для обеспечения клеточных функций АТФ (аденозинтрифосфорная кислота – универсальный источник энергии для всех биохимических процессов, протекающих в живых системах) в результате кислородзависимого процесса – окислительного фосфорилирования. Опухолевые клетки используют для этого гликолиз – биохимический процесс, не требующий присутствия кислорода, при котором глюкоза трансформируется в молочную кислоту. Считается, что гликолиз обеспечивает способность быстро делящихся злокачественных клеток выживать даже при снижении содержания кислорода в тканях организма. Кроме того, нарушение структуры митохондрий (клеточных органоидов, ответственных за кислородзависимый синтез АТФ) считается одним из признаков озлокачествления клетки.
Исследователи Гарвардской медицинской школы под руководством доктора Валери Фантин (Valeria Fantin) с помощью сложной генетической методики снижали в культуре клеток человеческого рака легких и молочной железы уровень содержания фермента лактатдегидрогеназы-А (lactate dehydrogenase A, LDH-A), необходимого для осуществления гликолиза. (Этот фермент катализирует восстановление пировиноградной кислоты до молочной на последней стадии гликолиза.) В результате этого происходило существенное снижение способности злокачественных клеток к делению в условиях дефицита кислорода. Восстановление уровня лактатдегидрогеназы-А до нормальных значений приводило к восстановлению гликолитического потенциала клеток.
Авторы считают, что изменения характера углеводного метаболизма опухолевых клеток связано с нарушениями физиологии митохондрий, при этом критическая роль в обеспечении опухолевого роста принадлежит ферменту LDH-A. Исходя из этого, ингибирование этого фермента является потенциально эффективным и нетоксичным для нормальных клеток подходом к лечению злокачественных заболеваний.
Статья Valeria R. Fantin et al.
«Attenuation of LDH-A expression uncovers a link between glycolysis, mitochondrial physiology, and tumor maintenance» опубликована в журнале Cancer Cell от 13 июня.
Интернет-журнал «Коммерческая биотехнология»
http://www.cbio.ru/