Полвека назад были открыт интерферон (ИФН) – первое противовирусное вещество, первый и наиболее детально изученный цитокин, первый биологически активный препарат, обладающий универсально широким диапазоном эффектов.
Изучение ИФН претерпело стремительную эволюцию от простого экспериментального наблюдения до научного объяснения и последующего познания нового феномена, завершившегося созданием весьма представительного поколения медицинских препаратов, которые широко применяются сейчас при инфекционных заболеваниях, в онкологии, неврологии, офтальмологии, дерматологии и т.д.
За прошедшие 50 лет накоплена обширная информация о физико-химических и биологических свойствах ИФН, изучена локализация интерфероновых и регуляторных генов в клетках, определены нуклеотидная и белковая последовательности всех основных типов и субтипов ИФН и в основном установлены роль и место ИФН в норме и при различных видах патологии. Именно ИФН оказались первыми функционально активными белками эукариотов, созданных в середине 80-х годов с помощью генной инженерии. Это решило проблему производства интерферонов в необходимых для здравоохранения количествах и стало поворотным событием в биологии и медицине, ознаменовавшим первый этап создания нового поколения биопрепаратов.
Многообразие физиологических функций ИФН указывает на их контрольно-регулирующую роль в сохранении гомеостаза. Система ИФН относится к числу быстрореагирующих и является одной из важнейших составляющих естественного (врожденного) иммунитета.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О СИСТЕМЕ ИНТЕРФЕРОНОВ.
Интерфероны (ИФН) представляют собой наиболее изученную группу цитокинов (медиаторов иммунитета). Они закодированы в геноме клеток позвоночных и представлены семейством белков, обладающих противовирусной, иммуномодулирующей, антипролиферативной и другими видами биологической активности.
Интерфероны относятся к полифункциональным биорегуляторам и гомеостатическим агентам. Система ИФН относится к числу быстрореагирующих и их образование и действие можно рассматривать как важнейший механизм врожденного (естественного) иммунитета, играющий одну из ключевых ролей в провоспалительном и противовоспалительном каскаде цитокинов. Многообразие физиологических функций ИФН указывает на их контрольно-регулирующую роль в сохранении гомеостаза.
Функционирование системы ИФН складывается из строго следующих друг за другом этапов, представляющих своеобразную цепную реакцию организма в ответ на внедрение чужеродной информации. В настоящее время полностью расшифрована сигнальная система клеток, обеспечивающая передачу сигнала с рецепторов ИФН в клеточное ядро и геном с активацией семейства генов, необходимым для формирования клеточной защиты от вирусных и бактериальных инфекций.
Функционирование системы интерферонов.
Схематично можно выделить четыре основных звена данной цепочки:
Индукция или "включение" системы, приводящей к дерепрессии генов ИФН, транскрипции их информационных РНК с их последующей трансляцией. Индукция достаточно быстрый этап взаимодействия внешних сигналов с клеткой. Сигнальная система передачи организована таким образом, что уже через 30-40 мин. регистрируются признаки ответа клеточного генома.
Продукция - синтез клетками ИФН альфа-, бета-, гамма- и других типов и секреция их в окружающую среду. Продукция ИФН наблюдается сразу после завершения стадии индукции. Уже через 2-3 часа в периферической крови наблюдается накопление функционально активных молекул ИФН. Через 6-8 час. концентрация ИФН в периферической крови достигает максимума.
Действие - защита окружающих клеток от чужеродной информации (вирусы, бактерии и т.д.) вновь образованными ИФН. При большинстве инфекций ключевую роль играет генерализованный ответ организма на инфекционный агент. Важная функция в генерализованном ответе принадлежит дендритным клеткам. В том случае, когда дендритные клетки эффективно отвечают на соответствующий стимул, концентрация ИФН в периферической крови достигает того уровня, при котором обеспечивается высокий уровень защиты от вирусной инфекции.
Эффекты - антивирусный, иммуномодулирующий, антитуморогенный, радиопротективный сильно дифференцированы и имеют особенности проявления. В частности, при инфекционных процессах важен быстрый ответ и противостояние механизмам подавления регуляции синтеза ИФН вирус-специфическими белками. В механизмах противоопухолевой активности ИФН принципиальное значение имеет специфическая активация цитотоксических Т-лимфоцитов. Главенствующую роль в этот играет ИНФ-γ и распознавание этими клетками опухоле-специфических антигенов.
Наряду с противовирусной активностью интерфероны проявляют антипролиферативный и иммуномодулирующий эффекты, оказывая воздействие на рост и дифференцировку клеток организма.
Всего же к настоящему времени описано более 100 разнообразных эффектов ИФН, которые и определяют медицинскую значимость препаратов ИФН. Основные биологические эффекты интерферонов указаны ниже:
Подавление размножения внутриклеточных инфекционных агентов вирусной и невирусной природы (хламидии, риккетсии, бактерии, простейшие)
Антипролиферативная активность
Антитуморогенный эффект
Антимутагенный эффект
Антитоксическое действие
Радиопротективный эффект
Регуляция продукции антител
Стимуляция макрофагов, усиление фагоцитоза
Усиление цитотоксического действия сенсибилизированных лимфоцитов, направленного на клетки-мишени
Активация естественных киллерных клеток
Стимуляция высвобождения гистамина базофилами
Индукция синтеза простагландинов
Опыт почти 40-летнего использования ИФН доказал их несомненную терапевтическую эффективность, что позволяет теперь объективно оценить основные достоинства и недостатки этих препаратов. При этом следует исходить из трех основных составляющих действия ИФН, которые лежат в основе их медицинского применения:
1 – интерфероны (особенно 1 типа) играют ведущую роль в сохранении гомеостаза, защищая организм от вирусов и других внутриклеточных паразитов, т.к. обладают уникальной способностью подавлять экспрессию чужеродной информации;
2 – не менее важна способность ИФН регулировать деление клеток, которая лежит в основе их антипролиферативных, в первую очередь, антитуморогенных эффектов;
3 – выраженная иммуномодулирующая активность ИФН (в первую очередь ИФН-) позволяет рассматривать их в качестве важного компонента иммунотерапии.
Наиболее широко ИФН используются при вирусных инфекциях. В первую очередь это различные герпетические поражения (кератиты и кератоконъюнктивиты, герпес гениталий, опоясывающий лишай), острые и хронические вирусные гепатиты, грипп и другие ОРВИ.
Менее изучена, хотя и установлена, эффективность ИФН при ВИЧ-инфекции, папилломавирусных инфекциях (остроконечные кондиломы, ювенильный папилломатоз гортани, бородавки и др.), кори, эпидемическом паротите и бешенстве. К этому перечню следует добавить вирусные осложнения при пересадке органов с применением иммунодепрессантов, гнойно-септические заболевания новорожденных, постнатально приобретенные хронические цитомегаловирусные инфекции, псориаз, рассеянный склероз и, наконец, различные бактериальные заболевания (хламидиозы, легионеллезы, риккетсиозы).
К настоящему времени накоплена обширная информация о применении ИФН при различных онкологических заболеваниях. Достоверно установлена высокая эффективность (70% и более) при В- клеточных и Т- клеточных злокачественных новообразованиях крови (лейкемии, лимфомы, миеломы, тромбоцитопении и др.). Достаточно высокий эффект интерферонотерапии (30-70%) наблюдался при солидных опухолях (карциномы, глиомы, меланомы).
Интерфероны альфа, бета и гамма за последнее десятилетие стали препаратами, широко применяемыми в медицинской практике. В настоящее время десятки фармацевтических фирм различных стран производят около сотни лекарственных форм интерферонов трех основных типов: альфа, бета и гамма. Вместе с тем, практические врачи не всегда достаточно осведомлены о том, что представляют собой данные соединения, каково их происхождение, в чем их отличия от природных веществ и какова совместимость этих лекарственных препаратов с другими фармакологическими средствами
Альфафероны (ИФН- 2а, 2b, 2c) близки по составу и могут рассматриваться как единая группа. Различия касаются в основном лекарственных форм (препараты для местного или парентерального применения, свечи, мази, линименты и др.), а также показаний, доз и схем использования. ИФН- по степени изученности и масштабам применения занимают лидирующее положение среди всех используемых в клинической практике цитокинов. Эти препараты обладают выраженным антивирусным действием, блокируя синтез вирусных белков и подавляя другие этапы репродукции вирусов. Кроме того ИФН-α активно воздействует на иммуноциты (ЕК-клетки, Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги и гранулоциты), а также усиливает экспрессию мембранных антигенов комплекса гистосовместимости ( HLA ).
Бетафероны (ИФН-) применяются не столь широко. Они хорошо зарекомендовали себя в терапии рассеянного склероза и онкологии (лечение меланом и глиом).
Гаммафероны (ИФН-) созданы относительно недавно и наименее изучены. Эффективность их применения показана при ревматоидных артритах, вирусных гепатитах и генитальных бородавках. Будучи мощным провоспалительным цитокином ИФН- играет важнейшую роль в реакциях клеточного иммунитета.
Особое место среди ИФН занимают комбинированные препараты, в которых интерферон является основным, но не единственным компонентом (виферон, кипферон, генферон, гриппферон и др.). Особенно широко указанные препараты используются при таких хронически рецидивирующих инфекционных заболеваниях как герпес и заболевания, передающиеся половым путем (ЗППП).
Вместе с тем практика длительного (многомесячного) применения высокоактивных доз ИФН, когда препараты ИФН являются основной составляющей терапии, например, при хронических вирусных гепатитах В и С, неврологических заболеваниях (рассеянный склероз), в онкологии (лейкозы, саркомы) выявила ряд серьезных недостатков ИФН-терапии:
ряд нежелательных побочных эффектов;
появление антиинтерфероновых антител, сводящих на нет дальнейшую интерферонотерапию;
способность ряда вирусов «избегать» действия ИФН (подробно эти эффекты разбираются в монографии Ф.И. Ершова, О.И. Киселева «Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств)» - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005 г.
некорректная информация, которая бесконтрольно распространяется через интернет, что приводит к серьезным нарушениям в научно обоснованном медицинском использовании ИФН.
отсутствие объективной информации о существующих среди ИФН различиях, что для практикующих врачей делает все ИФН препаратами произвольного выбора;
использование ИФН согласно рекомендациям научно не обоснованной рекламы, которая часто выходит за рамки утвержденных органами здравоохранения инструкций;
В целом, учитывая все "за" и "против" интерферонов, можно утверждать, что эта группа белков вступила в пору зрелости, разумного и взвешенного к ним отношения. Нет сомнения, что интерфероны еще долго будет служить прекрасной моделью для биологических исследований и одновременно широко использоваться как высокоэффективные
|