Плюс писал(а):
https://news.mail.ru/society/56836046/?frommail=10
Chemical Science: способ лечения рака «троянским конем» дал 100% выживаемости у мышей
30.06.23
Раковые клетки буквально разрывает изнутри. Ученые из Института физико-химических исследований RIKEN (Япония) представили новый тип терапии рака, при которой альфа-частицы доставляются прямо в раковые клетки и уничтожают их изнутри. Потенциально метод универсален и не дает тяжелых побочек. Испытания на мышах с человеческим раком легких показали замедление роста опухолей и 100-процентную выживаемость после всего одной инъекции. Исследование опубликовано в Chemical Science.
Клетка как мишень
Доступные сегодня для лечения онкологии лучевая и химиотерапия часто имеют разрушительный эффект для организма, не гарантируя при этом исчезновение всех раковых клеток. Особенно, если опухоль уже дала метастазы. Поэтому ученые продолжают искать способы целенаправленного действия, чтобы можно было поражать только опухоль и не трогать здоровые ткани. Некоторые целевые методы уже есть, однако они ограничены каким-то конкретным видом рака.
По словам разработчиков, новая терапия может быть использована для лечения множества видов онкологии.
Для нее не требуются такие мишени, как конкретные антитела или белки. Целью является токсичный акролеин, который вырабатывается и накапливается в раковых клетках и практически не содержится в здоровых.
Ранее эта же команда придумала методику, чтобы находить в организме клетки рака молочной железы. Она была основана на взаимодействии акролеина и азида — органической молекулы из трех атомов азота. К азиду крепили флуоресцентное соединение, и когда он с акролеином встречался внутри раковой клетки и вступал в реакцию, светящееся вещество тоже прикреплялось внутри нее. А так как акролеина нет в здоровых тканях, то помечены оказывались только раковые.
Прицельное уничтожение
Таким же образом ученые решили доставить в раковые клетки «троянского коня» для их уничтожения — вместо флуоресцентного соединения к азиду прикрепили радионуклид астат-211. При распаде он выделяет малое количество излучения в виде смертоносных альфа-частиц.
Они должны разорвать опухолевую клетку изнутри, при этом силы излучения будет недостаточно, чтобы дойти до здоровых тканей.
Испытания проводили на мышах, которым имплантировали клетки человеческого рака легких. При введении одного атстатина-211 желаемого эффекта не было, а вот при доставке его с азидом через кровоток выжили 80% мышей. Когда азид с астатином-211 вводили непосредственно в опухоль, она росла в три раза слабее, и после одной инъекции выжили 100% мышей.
«Даже при введении лечебного соединения в кровоток мы смогли достичь значительных результатов. Это означает, что мы можем использовать этот метод для лечения рака на очень ранних стадиях, даже если мы не знаем, где находится опухоль», — объясняет главный научный сотрудник Лаборатории биофункциональной синтетической химии RIKEN Кацунори Танака.
Разработка японских ученых с флуоресцентным зондом для выявления опухолей уже проходит клинические испытания. Авторы надеются в ближайшее время начать испытания и методики для лечения рака у людей.
Да-да-да.
Да!!!
Новейшая разработка японских учёных. Заметьте, японских, не британских, как обычно. И публикация об этой эпохальной разработке датируется 30 июня 2023 года.
Ну надо же. А вот статья 1994 года, почти 30 лет до этого, от (заметьте!) Объединённого Института Ядерных Исследований в Дубне. Вот так берём и вот так прямо и читаем:
==================================================================
Ш.Милее, Ю.В.Норсеев , З.Сюч, Л.Вашарош*
ПОЛУЧЕНИЕ МЕЧЕННЫХ АСТАТОМ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ
ВВЕДЕНИЕ
Моноклональные антитела (МКАТ) обладают уникальной специфической способностью взаимодействия с опухолевыми антигенами, что открывает широкие возможности использования их для диагностики и терапии раковых образований. Эффект уничтожения опухолевых клеток будет усилен при введении в МКАТ радионуклидов, излучающих альфа-частицы. Одним из таких чистых альфа-излучателей является астат-211, имеющий период полураспада 7,2 часа. Этот изотоп на 41 % распадается путем испускания альфа-частиц с энергией 5,9 МэВ и на 59% — через электронный захват. В первом случае дочерний висмут-207 имеет достаточно длинный период полураспада — 38 лет, и радиационная нагрузка от его излучения будет на 10 порядков ниже, чем от самого астата. Во-втором случае у дочернего полония-211 происходит 100% альфа-распад (энергия альфа-частиц 7,4 МэВ) с периодом полураспада 0,52 секунды, приводя к стабильному свинцу-207.
Таким образом, каждый акт распада изотопа астата-211 сопровождается испусканием альфа-частиц со средней энергией 6,8 МэВ. Длина их пробега в биологических тканях составляет 60 микрон [1], следовательно, ионизация осуществляется в малом объеме. При локализации астата в опухоли окружающие ткани не будут страдать от его радиоизлучения. Мощность дозы облучения в 1 грамме биологической ткани от источника астата-211 в 1 МкКи при его равномерном распределении составляет около 4 Мр в секунду [2]. Поглощенная доза в ткани после полного распада 1 микрокюри астата-211 будет около 150 рад [3 ].
Астат — представитель галогенов и по своим биохимическим свойствам подобен йоду. Однако используемые для иодирования иммуноглобулинов методы не давали положительных результатов при перенесении их на астат. Соединения, окисляющие йод до электрофильного агента, не способны были перевести астат до легко астатирующей белковые молекулы формы. Астат был переведен в электрофильный агент электроокисления при электролизе раствора астата в фосфатном буфере при рН = 7,4 [4 ]. Электролиз проводили в присутствии протеинов, которые сразу же подвергались астатированию. По другому методу электрофильное введение астата в протеины было выполнено при окислении астата в нейтральной или щелочной среде перекисью водорода [4 ]. Реакция обычно шла в присутствии носителя — йода [5]. В работах [6,7] было показано, что астат в кислой среде проявляет характер электрофила и сохраняет его в слабокислой среде. Это свойство астата было использовано при введении его в МКАТ [8 ].
Следует отметить, что хотя прямое астатирование приводило к достаточно высокому вхождению астата в биомолекулы, связь его носила неопределенный характер [9]. Как было установлено [10,11], астат со временем покидает молекулу. Блуждая в организме, такой несвязанный астат вызовет нежелательное облучение окружающих тканей. С успехом были использованы известные в биохимии реакции взаимодействия с биомолекулой специфичных соединений, к которым предварительно присоединялся астат. Обычно в этом случае вначале получают астатпроизводное соединение, содержащее как карбоксильные, так и аминные группы (чаще функциональные производные астатбензойной кислоты), далее астатпроизводное соединение привязывают к биомолекуле [12-15 ]. Применение более сложных астаторганических соединений, например N-суксинимидил-3-астатбензоата [16-18], позволило получать астатированные биомолекулы с прочно связанным в них астатом, который не покидал их «in vivo». Исходное астаторганическое соединение было получено путем замещения группы станита в N-суксинимидил-3(три-н-бутилстанит)-бензоата астатом, окисленным t-бутилгидроксипероксидом.
Известно, что астат, окисленный до катионной формы, по свойствам похож на металл и способен давать комплексные соединения с рядом хелатных комплексообразователей [19-20], в том числе и с диэтилентриамин-пентауксусной кислотой (ДТПА), которая образует прочные комплексы с металлами [21]. Будучи присоединенной к белковой молекуле, она сохраняет способность комплексообразования с металлами [22 ]. Известно, что ДТПА используется для получения радиодиагностических препаратов — моноклональных антител, меченных цинком-65 [22 ] и индием-111 [23 ]. Поэтому было интересно исследовать возможность введения астата в иммуноглобулины, используя его комплекс с ДТПА.
Данная работа посвящена разработке метода и нахождению оптимальных условий введения астата в поликлональные и моноклональные антитела через его комплекс с диэтилентриаминпентауксусной кислотой.
========================================================
Итак, что мы дальше услышим по этой теме от японских или британских учёных? Если по окончании гранта они не переключатся на что-то другое, разумеется.
Мы услышим, что это у мышей акролеин не накапливается в здоровых тканях. А у человека очень даже накапливается. Почему? Да потому, что мыши не ходят в рестораны, и им не подают еду, приготовленную на масле, которое меняется, - в лучшем случае, - раз в две недели (сведения из первых рук).
Об акролеине в еде - это, например, сюда:
https://ru.energymedresearch.com/13441-acroleinhttps://wineandwater.ru/akrolein-vlijan ... cheloveka/https://ru.greencarsbox.com/18654333-wh ... -come-fromYES!!!
Поэтому будет принято пионерское решение о переходе на антитела.
Но! будет обнаружено, что прямое астатирование антител приведёт к тому, что астат будет покидать биомолекулы, блуждать по организму и вызывать нежелательное облучение. Кстати, с азидом должно происходить то же самое - но это откроют в следующем году или через десять лет, а может, и позже - в зависимости от того, когда начхальники и палковводцы этой разработки выходят на пенсию. И начнётся исследование, а что делать.
И будет открыто, ещё лет через 20-30, через титанические усилия, - как мы все уже догадались, - что для предотвращения нежелательного облучения надо применять более сложные астаторганические соединения, например N-суксинимидил-3-астатбензоат, что и позволит получать астатированные биомолекулы с прочно связанным в них астатом, который не покидает их «in vivo». А там, глядишь, дело дойдёт и до диэтилентриамин-пентауксусной кислоты (ДТПА), которая образует прочные комплексы с металлами. Возможно, это тоже станет ещё одним эпохальным открытием.
Слава японским первопроходцам!
Источник (наш, ессно):
https://inis.iaea.org/collection/NCLCol ... 069814.pdfЕщё:
Ю.В.Норсеев, Н.Л.Шмакова
ВВЕДЕНИЕ АСТАТА В МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА
1989 год
https://inis.iaea.org/collection/NCLCol ... 078145.pdfЕщё:
30 августа 1998 года
Ю.В.Норсеев, В.А.Халкин
ОТКРЫТИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ НОВЫХ НЕОРГАНИЧЕСКИХ И ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ АСТАТА
https://inis.iaea.org/collection/NCLCol ... 008147.pdfЛишь несколько цитат:
==================================================================
"В Дубне успешно реализовано новое направление в химии пятого галогена — органическая химия астата.
До наших первых работ по получению астатбензола как промежуточного продукта в схеме синтеза органических соединений многовалентного астата изучение органических соединений астата не проводилось. Пионерской работой в этом направлении были наши исследования по получению элементоорганических соединений многовалентного астата — RAtCl2 ,R2AtCl и RAtO, (где R = C6 H5 или пара-СН3С6Н4) [11].
Идентификация элементоорганических соединений астата осуществлялась методами хроматографии на бумаге и тонкослойной хроматографии. Результаты анализа этих соединений хорошо согласуются с данными, полученными при анализе аналогичных соединений иода. Это дает основание сделать вывод, что астат, как и иод, образует органические производные, в которых он существует в окисленных состояниях +3 и +5. Для получения органических соединений моновалентного астата нами был разработан метод межгалогенного обмена — брома или иода на астат [12-20]. Этот метод явился универсальным при синтезе многочисленных алифатических и ароматических соединений астата, в том числе таких термически малоустойчивых соединений, как изомеры астатнитробензола и астаталлила [16,21].
Нами был разработан новый метод синтеза астатароматических соединений, основанный на реакции электрофильного замещения водорода астатом в бензоле и его производных [22-25]. Найдены условия перевода астата в электрофильный агент. Показано, что процессы ароматического астатирования подчиняются общим закономерностям электрофильного замещения водорода одновалентными катионами галогенов. Ответственной за реакцию электрофильного замещения является протонированная астатноватистая кислота (AtOH.)* [24,25]. Это получило подтверждение при изучении продуктов реакции электрофильного присоединения астата к олефинам [24]."
То есть, всё это, вся эта новейшая японская разработка, и даже гораздо больше - на самом деле, впервые сделана у нас, почти 30 лет тому назад. Сделана впервые в мире. С чем всех присутствующих и поздравляю.
Ура!
Наслаждайтесь.
Кстати, мыши, в данном случае, не подходят в качестве экспериментального объекта для проверки эффективности. Это замечательные и премилые зверюшки - но они, именно в данном случае, не подходят. До японов, которые нагло спёрли наши результаты, это, возможно, дойдёт лет через пять, если повезёт сообразить. А чтобы узнать, почему, японским товарищам придётся перерыть нашу литературу 50-х, 60-х и 70-х годов прошлого столетия. Потому что они явно не в курсе, а мне влом об этом рассказывать. Хотя эти сведения, вне всякого сомнения, чрезвычайно пошли бы им на пользу и позволили бы обогатить мировую науку ещё более свежими идеями и пионерскими разработками.
Но только гранты сейчас дают на год-два, а то и на полгода. Значит, самое большее года через два всё это благополучно заглохнет.