http:/www.rosoncoweb.ru/library/2001/04.htm
ИНФЕКЦИИ В ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕ
д.м.н.Н.В.Дмитриева, к.м.н.И.Н.Петухова
Лаб. микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
тел.: 007-095- 3241840
факс: 007-095-3241830
Тридцать пять процентов из 50 млн смертей, регистрируемых ежегодно в мире приходится на инфекционные заболевания. Ежегодно в Российской Федерации регистрируется 45-47 млн случаев инфекционных заболеваний. Число умерших достигает 20 тыс. человек.
Свыше 15% трудопотерь при временной нетрудоспособности приходится на инфекционную патологию. Серьезную и нерешенную проблему представляют внутрибольничные инфекции, являющиеся основным фактором летальности (Приказ МЗ РФ N720 от 17.03.93г).
Инфекции являются основной причиной заболеваемости и смертности онкологических больных, особенно в состоянии гранулоцитопении после курсов цитостатической терапии. Важное значение при этом имеет своевременно начатая эмпирическая антибактериальная терапия. При этом лечение должно начинаться при первых признаках инфекции до выделения микробного агента.
Факторами, предрасполагающими к инфекции являются: миело- и иммуносупрессия, повреждение естественных защитных барьеров в результате цитостатического лечения, наличие обструктивных изменений, опухолевая интоксикация и интоксикация вследствие проводимого противоопухолевого лечения, обширные оперативные вмешательства, часто сопровождаемые массивной кровопотерей, инвазивные медицинские манипуляции. В зависимости от локализации основного процесса инфекционные осложнения развиваются у 12-50% онкологических больных, а при лейкозах этот показатель приближается к 75%. По данным протоколов вскрытий в РОНЦ РАМН у 1\3 больных причиной смерти являлись инфекционные осложнения (таблица 1).
Грамотрицательные бактерии, в частности псевдомонады, кишечные палочки, клебсиеллы, до недавного времени являлись причиной (более 65%) возникновения инфекций у больных раком, против 30% инфекций, вызываемых грамположительными микроорганизмами.
В настоящее время грамположительные бактерии являются причиной более 65% инфекций в онкологии с незначительными колебаниями в разных стационарах и в разных странах. Любые бактерии даже с низкой патогенностью или просто сапрофиты могут стать причиной инфекционного заболевания. Когда иммунные силы хозяина подавлены. Различные опухолевые заболевания обладают способностью подавлять те или иные звенья иммунной системы, что приводит к селекции определенных микроорганизмовю Это имеет большое значение для выбора антибиотикопрофилактики, определяя группы пациентов риска бактериального заражения. На рис.1 представлена динамика грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов за последние 20 лет суммарно в клинике РОНЦ РАМН.
Как видно из представленного графика, в настоящее время преобладают грамположительные микроорганизмы. Однако появление стафилококков с особыми свойствами, как мы увидим далее, резко отличает их от грамположительных бактерий, выделяемых в 60-70е годы. Кроме того, в последние 20 лет резко возросла роль грибковых инфекций. В настоящее время более 20% материалов обсеменены грибами, представленными в основном родом Кандида (Candida albicans, C. krusei, C. tropicalic, C.glabrata). Аспергиллы встречаются значительно реже.
Несмотря на то, что в настоящее время существуют:
* более 50 пенициллинов
* 70 цефалоспоринов
* 12 тетрациклинов
* 8 аминогликозидов
* 1 монобактам
* 3 карбапенема
* 9 макролидов
* 2 стрептограмина
* 13 фторхинолонов
* 2 гликопептида
ежедневно люди умирают от инфекций и в первую очередь от инфекций, вызванных резистентными бактериями (Neu, 1992, Von Rosenstiel, 1994).
На рис.2. отражено нарастание удельного веса метициллин- (оксациллин-) резистентных стафилококков, как золотистых- MRSA, так и коагулазонегативных (в основном эпидермальных)-MRS-CNS среди всей популяции стафилококков в клинике РОНЦ РАМН. Метициллин-резистентные стафилококки отличаются высочайшей устойчивостью ко всем группам антибиотиков, в первую очередь к антибиотикам бета-лактамной группы, за исключением гликопептидов (ванкомицин и тейкопланин), оксазолидинонов (линезолид) и, вероятно, к новому фторхинолону- моксифлоксацину.
По данным литературы сепсис, пневмонии, раневые инфекции и уроинфекции составляют 80% всех госпитальных инфекций. В клинике РОНЦ РАМН Пневмонии составляли 39%, раневые инфекции (поверхностные чаще, чем глубокие) - 31%, уроинфекции- 8%, инфекции кровотока- 9%.
Таксономическая структура возбудителей инфекционных осложнений и их чувствительность к антибиотикам со временем претерпевают изменения, что обусловливает настоятельную необходимость постоянного слежения за ними и их биологическими свойствами. В зависимости от профиля стационара и спектра применяемых антибиотиков в каждом стационаре (а в многопрофильной клинике - в каждом подразделении) формируется своя экосистема, характеризующаяся преобладанием тех или иных возбудителей, адаптированных к конкретным условиям.
Так, если из мочи в отделении урологии преобладали синегнойные палочки (30%), то в других хирургических подразделениях из мочи выделяли в основном энтерококки (25%), а в отделении реанимации 50% анализов были контаминированы грибами рода Candida spp. (таблица 2).
В крови во всех подразделениях преобладали грамположительные кокки (50-70%), в отделении реанимации кандиды встречались в 23% случаев (таблица 3).
Из мокроты чаще выделялись золотистые стафилококки, энтерококки и другие стрептококки, кандиды (чаще в отделении реанимации). Там же достоверно чаще встречались неферментирующие грамотрицательные палочки и энтерококки (таблица 4).
Из ран достоверно чаще выделяли синегнойную палочку в абдоминальном отделении, энтерококки - в торакальном отделении (таблица 5).
Также различается и антибиотикочувствительность одних и тех же штаммов в различных подразделениях клиники. Как это показано на примере синегнойных палочек, выделенной в разных отделениях РОНЦ РАМН, наиболее резистентные синегнойные палочки были выделены в отделении урологии: количество чувствительных штаммов составило для ципрофлоксацина только 24%, в то время как в отделении проктологии - 86% (разница достоверна). Наиболее активными были карбапенемы- 86-100% штаммов синегнойных палочек были чувствительны к Тиенаму и Меронему (таблица 6).
Полученные в процессе микробиологического мониторинга данные в первую очередь могут и должны быть использованы для эмпирического назначения антибиотиков (до 80% антибиотиков в клинике назначаются эмпирически!). При этом используется информация о чувствительности микроорганизмов, выделенных в данном стационаре в последние годы.
Аналогичным образом результаты мониторинга учитываются при разработке и внедрении схем профилактики послеоперационных осложнений.
Следует также иметь в виде, что анализ антибиотикорезистентности имеет целью не только коррекцию антибиотикотерапии, но и выработку стратегии и тактики применения антибиотиков в клинике в целом.
Таким образом, рациональная антибиотикотерапия, заключающаяся в целенаправленном назначении адекватных схем и режимов введения препаратов и основанная на анализе микробного пейзажа в конкретной клинике, играет основную роль в борьбе с внутрибольничной инфекцией.
Существуют определенные правила назначения комбинаций антибиотиков. Комбинирование антибиотиков имеет целью добиться синергизма назначаемых препаратов или расширить антимикробный спектр за счет комбинации антибиотиков и замедлить в конечном итоге развитие резистентности микроорганизмов. Причинами ошибок при комбинированной терапии являются назначение неоправданно низких доз в надежде на синергидную активность, недоучет фармакокинетических и фармакодинамических параметров антибиотиков, вследствие чего они не достигают органа мишени (например, головного мозга), кумулятивная токсичность двух антибиотиков с одними и теми же побочными эффектами в комбинации, что приводит к возрастанию токсичности в целом. Примером является комбинация аминогликозидов и ванкомицина, хотя в настоящее время такое назначение при определенных обстоятельствах оправдано.
"Золотым стандартом" антибиотикотерапии является комбинация линкозамидов (клиндамицин по активности превышает линкомицин) с аминогликозидами (нетилмицин наименее токсичен) или фторхинолонами. Эта комбинация максимально перекрывает все возможные возбудители ("слабое" место - энтерококки). Комбинирование цефалоспоринов 3-4 поколений с аминогликозидами (синергизм) возможно при подозрении на грамотрицательную флору. Добавление антианаэробов (линкозамиды или метронидазол) необходимо при смешанной аэробно-анаэробной инфекции. При угрожающих жизни инфекциях назначают комбинацию карбапенемов (Тиенам, Меронем) с ванкомицином. Последний же добавляют в комбинации при подозрении на метициллинрезистентные стафилококки или пенициллинрезистентные энтерококки. При инфекции, вызванной грамположительными возбудителями, назначают цефалоспорины 1-2 поколений или "защищенные" пенициллины (амоксициллин\клавуланат). При подозрении на синегнойную инфекцию - антисинегнойные бета-лактамы (цефалоспорин 3 поколения- "Фортум", цефалоспорин 4 поколения- "Максипим", карбапенемы - "Тиенам" или "Меронем", антисинегнойные "защищенные" пенициллины- пиперациллин\тазобактам, тикарциллин\клавуланат) в комбинации с аминогликозидами (амикацин или нетилмицин). Среди аминогликозидов наиболее активными являются амикацин и нетилмицин, последний наименее токсичен (нефро-,ото- и вестибулярная токсичность) (рис. 3, таблица 7).
Инфекционные осложнения - являются частыми осложнениями у больных с нейтропенией, причем частота и тяжесть инфекции соотносится со степенью и длительностью нейтропении и является наибольшей в случаях, когда число гранулоцитов опускается ниже 100 кл/мм3 в течение длительного периода времени.
Под фебрильной нейтропенией подразумевают лихорадку свыше 380С на фоне нейтропении. Однако следует иметь ввиду, что даже в отсутствие лихорадки внезапное ухудшение состояния больного на фоне нейтропении в сочетании с падением артериального давления следует считать проявлением инфекции.
Инфекции у больных фебрильной нейтропенией микробиологически подтверждаются только в 25-30% случаев и клинически документируются приблизительно у 30-40% больных. Оставшиеся 30% больных классифицируются как больные с лихорадкой неясного генеза (ЛНГ) (Giamarellou H, 1995). Факторами риска развития инфекции у больных нейтропенией являются, как уже было сказано выше, степень выраженности и длительность нейтропении, повреждение защитных барьеров (мукозиты), использование внутрисосудистых катетеров и парентеральное питание, профилактическое использование антибиотиков, окружающая среда (таблица
.
Эпидемиология фебрильной нейтропении:
В конце 60-х и 70-е годы нейтропения и угрожающая жизни инфекция у онкологических больных были главным образом связаны с Грам(-) аэробными организмами, включающими E. coli, K. Pneumoniae, P. aeruginosa, а также Грам(+) организмами, такими как S. aureus и Streptococcus spp. (Pizzo P.A., 1993). Почти все больные, у которых развивалась Грам(-) бактериемия во время нейтропении умирали (Schimpff, 1993), а больные с бактериемией, вызванной P. aeruginosa, умирали в течение 72 часов после первоначального взятия культуры крови (Antimicrobial Therapy Cooperative Group, Support Care Cancer, 1994, 2, 203-4). Больные с пролонгированной нейтропенией также были также подвержены полимикробным инфекциям, включающим также Candida spp., Aspergillus spp. и полирезистентные организмы.
В 80-е годы произошли изменения: возросло число возбудителей, представленное Грам(+) микроорганизмами (Giamarellou H, 1995). Изменение спектра вызвано частым использованием режимов деконтаминации, направленных на Грам(-) микроорганизмы и широким распространением антибиотиков широкого спектра (Boogaerts, 1995).
Грам (+) бактерии в 90-х гг. стали играть доминирующую роль в инфекциях у больных с гранулоцитопенией (Calandra, 1990). Наиболее часто выделяемыми патогенами в настоящее время являются стафилококки (особенно коагулазо-негативные штаммы) и альфа-гемолитические стрептококки.
Новый спектр возбудителей включает S. mitis, S.sanguis и S.milleri, а также резистентные грибы и вирусы (Boogaerts M.A. J Antimicrob Chemother 1995, 36, Suppl A, 167-78) Если ранее Грам (-) бактериемия приводила к смерти от инфекции * 30-90% больных (Hersh E.M., 1965), то сейчас смертность от Грам (-) бактериемии почти такая же как от Грам(+) бактериемии и приблизительно равна 10% (Cometta, 1990, Cometta, 1995). В то же время наихудшие результаты лечения отмечены при лечении стрептококковых бактериемий. Смертность в среднем составляет 17%-25% (Glauser M, 1997, Awada A, 1992).
Эмпирическая терапия - краеугольный камень лечения фебрильной нейтропении:
С целью адекватного перекрытия всех потенциальных возбудителей инфекции больным с фебрильной нейтропенией срочно назначается эмпирическая терапия, которая может состоять из монотерапии антибиотиком широкого спектра действия (цефалоспорины III-IV поколения, карбапенемы), либо из комбинации двух или трех антибиотиков.
На сегодняшний день предложены и широко используются 4 основные стратегии лечения (Hughes WT, 1990):
* Аминогликозид + антипсевдомонадный бета-лактам
* Комбинация двух бета-лактамов
* Монотерапия
* Гликопептид + аминогликозид и антипсевдомонадный пенициллин (или цефалоспорин 4 поколения)
Сегодня выбор первичного режима антибиотикотерапии основывается на типе, частоте и чувствительности бактериальных изолятов, выделяемых у больных с фебрильной нейтропенией. Доминирующие возбудители и их чувствительность в конкретном госпитале также влияют на выбор режима (Giamarellou H, 1995, Hughes, 1990).
Наличие аллергии к пенициллинам, дисфункция печени или почек также могут влиять на выбор антибиотиков у отдельных больных.
В течение последних 10 лет у больных с фебрильной нейтропенией в режиме монотерапии успешно использовались цефтазидим, имипенем/циластатин и меропенем (Cordonnier, 1997, Glauser, 1995, Hughes, 1992). Нарастающая частота Грам (+) патогенов, включая КНС, S. aureus и зеленящие стрептококки, потребовала включения в список препаратов, могущих использоваться в режиме монотерапии препаратов с потенциальной активностью как в отношении Грам(+), так и Грам(-) бактерий. Такими препаратами являются цефалоспорины IV поколения, в частности цефепим.
Выбор между монотерапией и комбинированной терапией основывается на том, к какой группе риска (высокий или низкий риск) относятся больные и какова длительность нейтропении. Больные с низким риском (солидные опухоли) и короткой длительностью нейтропении могут получать монотерапию. Комбинированную терапию следует применять при высоком риске (онкогематологические больные) и большой длительности нейтропении. Либо возможно вначале назначение монотерапии антибиотиком широкого спектра на 72-96 часов с последующей модификацией в зависимости от клинических и микробиологических данных. Это является приемлемой альтернативой комбинированной терапии (Glauser M, 1997).
Применение гликопептида (ванкомицина или тейкопланина) требуется в основном у больных с подозрением на инфекцию, вызываемую метициллин-резистентными S. aureus (MRSA) или коагулазо-негативными стафилококками, а также при чувствительных грам(+) инфекциях, леченных без эффекта первоначальной терапией (Calandra, 1991; Hughes W, 1990). Эти инфекции более часто наблюдаются у больных с катетерами центральной вены, хотя эти устройства и не являются единственным причинным фактором.
В центрах, где большинство инфекций в кровеносном русле вызываются беталактам-резистентными Грам(+) бактериями, гликопептиды должны применяться в качестве первоначальной эмпирической терапии (Calandra, 1991). Однако, из-за потенциальной токсичности (особенно в комбинации с аминогликозидами) и неизвестной рентабельностью, включение гликопептидов в первую линию эмпирического лечения всех больных с фебрильной нейтропенией является спорным вопросом (Glauser M, 1997). Более того, потенциальное широкое использование гликопептидов способствует выработке резистентности, особенно у энтерококков. Поэтому необходимо ограничить использование гликопептидов строгими показаниями к их применению (Glauser M, 1997).
Одним из возможных вариантов для расширения спектра может служить использование комбинированного антибиотика пиперациллина/тазобактама. Добавление ингибитора бета-лактамаз к уреидопенициллину пиперациллину дало расширение спектра в сторону бета-лактамазопродуцирующих микроорганизмов. In vitro активность пиперациллина/тазобактама по отношению к Грам(-) бактериям сравнима с таковой цефтазидима, а в отношении Грам(+) бактерий - выше цефтазидима по отношению к S. aureus и зеленящим стрептококкам (Glauser M, 1997). Это позволяет предположить, что пиперациллин/тазобактам может иметь значение в эмпирической терапии фебрильной нейтропении.
Алгоритмы лечения фебрильной нейтропении отражены на рис.4. Эффективность эмпирической терапии у детей с острым лимфобластным (ОЛЛ) и острым миелобластным (ОМЛ) лейкозами, лечение которых осложнилось фебрильной нейтропенией (ФН), отражена в таблицах 9 и 10.
Оценка эффекта лечения у больных фебрильной нейтропенией:
Группа IATCG-EORTC (International Antimicrobial Therapy Project Group) определяла успех как разрешение лихорадки и признаков инфекции путем эмпирической терапии. Любая модификация режима классифицировалась как неудача. В противоположность этому NCI считал любой случай выздоровления от инфекции во время фебрильной нейтропении успехом, независимо от того, проводилась модификация режима или нет. Только летальный исход от инфекции расценивался как неудача (Glauser M, 1997).
Чтобы преодолеть эти различия в определении эффективности лечения в начале 90-х гг. была созвана конференция Immunocompomized Host Society, призванная достичь консенсуса (таблица 11). Было решено, что успехом будут считать разрешение лихорадки и симптомов инфекции при отсутствии рецидивов, а если модификация первоначального режима (включая противогрибковые, антибактериальные, противовирусные и антипаразитарные средства) потребовалась, то это классифицировалось как неудача (Consensus Panel of the Immunocompromised Host Society, 1990).
Таким образом, проблема инфекций в онкологии и рациональной их терапии и профилактики требует пристального внимания, постоянного контроля и повышения знаний в этой области.
Табл.1
Инфекции - причины смерти онкологических больных (68-306 аутопсий в год).
Годы Смерть от инфекций
1971 33%
1974 48%
1982 34%
1989 34%*
1997 32%*
2000 36%*
Вход
Регистрация
FAQ
Поиск
Они имели военную технику, которую невозможно было подбить ни одним военным приспособлением для убийства. Люди в панике разбегались кто куда, а инопланетяне питались их кровью и выращиваемыми в земле растениями. Так вот, в этой неравной битве единственным победителем стали наши земные бактерии-паразиты, сожравшие защитную оболочку их техники, да и заразившие самих захватчиков 
