http://www.k-tesy.ru/imdex.php?rid=3&pid=6
"Гипертермические методы в онкологии"
Проф. Карев И.Д.
История вопроса
В течение многих десятилетий вопрос о применении термического фактора в лечении злокачественных опухолей оставался дискуссионным. Применение гипертермических методов в лечении узловых и диссеминированных опухолей неоднократно привлекало внимание врачей. Первые эмпирические попытки использовать повышенную температуру для лечения опухолей предпринимал Гиппократ, прижигая узловые формы распадающихся опухолей раскаленным железом. Изучение литературы по использованию гипертермии в онкологии, позволило выделить три периода изучения этого вопроса.
Первый период, относящийся в основном ко второй половине прошлого столетия, характеризуется эмпирическим подходом к использованию тепловых воздействий в онкологии.
Второй период охватывает первые шесть десятилетий текущего столетия. Он представлен многочисленными попытками научного обоснования применения высоких температур в экспериментальной и клинической онкологии.
Третий период, начавшийся с 60-х годов, можно охарактеризовать как этап углубленного изучения гипертермии и эффективности использования ее в качестве компонента комплексного лечения. Этот период представлен целой серией сообщений, отношение к которым было то излишне восторженным, то необоснованно скептическим. В литературе неоднократно приводились случаи замедления или остановки роста злокачественных опухолей у человека и даже их полного исчезновения после инфекционных заболеваний, протекающих с высокой температурой. Первое сообщение о тормозящем воздействии на опухоль лихорадки, вызванной, в частности, малярией, сделал de Kizowitz в 1779 году. Позже W. Busch (1866) отметил полное исчезновение гистологически подтвержденной саркомы у больного после перенесенного рожистого воспаления. В последующие годы подобные сообщения начали встречаться чаще: указывалось на ликвидацию иноперабельных меланом, хорионэпителиом, костных сарком и других опухолей после инфекционных заболеваний, протекавших с высокой температурой. Считалось, что выздоровление обусловлено высокой температурой тела. Н.Nauts, G.Fowler, F.Bogatko (1953) приводят обобщенные данные о применении начиная с 1893 года "токсинов Coley" в различных клиниках США для лечения опухолей. Приведенные сведения убедительно свидетельствуют об эффективности этого метода или его комбинации с другими методами лечения. Однако вызывание лихорадки путем искусственного заражения онкологических больных инфекционными заболеваниями или путем введения эндотоксинов микроорганизмов - далеко не безопасно. К тому же этот метод, выполняемый даже с помощью современных пирогенных препаратов типа пирогенала, сам по себе не обеспечивает возможности получения и поддержания точно регулируемых температурно-экспозиционных режимов гипертермии в пределах, необходимых для достижения деструкции опухоли.
Некоторые работы посвящены изучению так называемой спонтанной регрессии опухолей человека. Так, например, O. Selawry et al. (1957) собрал в мировой литературе сообщения о 450 случаях спонтанной регрессии гистологически верифицированных злокачественных опухолей. Оказалось, что в 1/3 наблюдений регрессия наступила после острых инфекционных заболеваний с высокой температурой (рожа, малярия, скарлатина и др.), причем саркома оказалась более чувствительной к высокой температуре, чем рак. T. Everson (1964) приводит данные о 130 случаях спонтанной регрессии гистологически подтвержденных опухолей, в том числе таких, как меланома, остеогенная саркома и др. В числе причин, обусловивших спонтанную регрессию, автор называет лихорадку и острую инфекцию.
В серии экспериментальных работ были определены температурные режимы, необходимые для разрушения опухолевых клеток.
Выделяют 3 температурные зоны гипертермии:
* когда опухоль разогревается до 38-40°С, возможно усиление ее роста;
* при достижении температурного интервала 40-42°С происходит сенсибилизация опухоли к химиопрепаратам и ионизирующему излучению;
* при разогреве опухоли свыше 43-44°С наблюдается гибель опухолевых клеток.
Экспозиционные режимы повреждения опухоли составляют при 42°С- 120 мин, при 43°С - 60 мин, при 44°С - 30 мин, а при 45°С - всего 15 мин. Соответствующие режимы для нормальных тканей вдвое больше, что свидетельствует об их большей термоустойчивости. Таким образом, в действии гипертермии важна не только максимальная температура, но и "доза тепла", которая определяется как температурой, так и продолжительностью нагрева.
Губительное действие высокой температуры на опухолевые клетки связано с поломкой целого ряда биохимических механизмов. В условиях перегрева происходит нарушение синтеза нуклеиновых кислот и белка, ингибируется тканевое дыхание, что приводит к активации лизосомальных ферментов. Изменение целого ряда биохимических процессов в опухолевых клетках повышает чувствительность опухоли к воздействию ионизирующего излучения и противоопухолевых лекарственных препаратов.
Заслуживают существенного внимания вопросы, касающиеся влияния гипертермии на иммунобиологические защитные силы организма. Благодаря исследованиям ряда авторов и в первую очередь С.П. Боткина (1885), И.П. Павлова (1887), И.И. Мечникова (1903), а также фундаментальным данным, содержащимся в работах П.Н. Веселкина (1963), Е.А. Шевелько (1969), посвященных специальному изучению патофизиологии высоких температур, сегодня уже нет сомнений относительно возможности стимуляции защитных сил организма с помощью гипертермии. В последние годы появился ряд сообщений об активации иммунитета организма опухоленосителя посредством гипертермических воздействий. Установлено, что искусственная гипертермия значительно изменяет взаимоотношения в системе "опухоль-организм". Иммунный ответ организма на гипертермию является решающим компонентом, определяющим исход в триаде "хозяин-опухоль-терапия". Величина и направленность ответной иммунной реакции на общую гипертермию зависят от температурно-экспозиционных параметров последней. Если температура тела не превышает 42°С - отмечается стимуляция иммунобиологических систем, при более высокой температуре может наблюдаться угнетение иммунитета. Местная гипертермия, как правило, всегда вызывает положительный иммунный ответ, восстанавливая нормальные соотношения регуляторных и эффекторных лимфоцитов, нарушенные при онкологических заболеваниях, и снижая численность Т-клеток, одновременно усиливает их функциональную активность, влияя на темпы восстановления иммунитета.
Гипертермия как компонент комбинированного лечения
Особого внимания заслуживает проблема сочетания гипертермии с химиотерапевтическим или лучевым воздействием на опухоль, т.е. использование гипертермии как компонента комбинированного лечения.
Одной из первых радиобиологических предпосылок к использованию гипертермии в лечении раковых опухолей было предположение Cavaliere R (1930), что клетки опухолей повреждаются температурой в большей степени, чем клетки нормальных тканей.
В дальнейшем Field S.B. (1979) обосновал причины большей чувствительности опухолевых клеток к перегреву, по сравнению с нормальными. К ним относятся:
Несовершенство строения кровеносных сосудов (фенестрация и истончение стенок) обуславливает повреждение эндотелия, быструю адгезию эритроцитов в опухолевых сосудах, что приводит к застою крови, затрудняет теплоотдачу, обуславливая перегрев опухолевых узлов.
Опухолевая ткань характеризуется анаэробным типом метаболизма, выраженной гипоксией клеток, которые повреждаются теплом в большей степени чем нормальные. (Этого нельзя сказать о чувствительности к лучевому воздействию - известен радиопротектный эффект гипоксии).
Анаэробный тип метаболизма определяет и доминирование гликолитических процессов, снижение рН опухолевой ткани, это также обуславливает большую поражаемость клеток опухоли теплом.
Опухолевая ткань характеризуется интенсивной пролиферацией клеточных элементов, интенсивным синтезом ДНК, и именно в стадии синтеза ДНК опухолевые клетки наиболее чувствительны к перегреву.
Особого внимания заслуживает вопрос о избирательной чувствительности опухолевой ткани к облучению, химиотерапии и гипертермии в различные фазы клеточного (митотического) цикла.
Выделяют несколько периодов повышенной чувствительности нормальных и опухолевых клеток к действию противоопухолевых соединений, ингибиторов синтеза нуклеиновых кислот и белков. Наиболее уязвимой для действия цитостатиков (в особенности пуриновых и пиримидиновых антиметаболитов) является фаза S. Митотические яды (винкристин, винбластин и колхамин) влияют в основном на фазу М, метотрексат - на S на и G1. Алкилирующие агенты действуют на все фазы цикла.
В исследованиях чувствительности клеток (находящихся в различных фазах клеточного цикла) к гипертермии было выяснено, что клетки в фазе G1 относительно устойчивы к нагреванию. Наиболее чувствительными к гипертермии являются клетки, находящиеся в митозе, и, что чрезвычайно важно в практическом отношении, в фазе S, причем это наблюдается при температуре до 43,5°С. При более высоких температурах различия сглаживаются. При 47°С разница в чувствительности по фазам отсутствует.
К лучевой терапии наиболее чувствительны клетки, находящиеся в митозе и G2 - стадии, резистентны к облучению клетки в стадии синтеза ДНК.
Исходя из этого можно заключить, что гипертермия является универсальным адъювантом лучевой терапии, максимально повреждая опухолевые клетки в те фазы клеточного цикла, которые наиболее чувствительны к лучевой терапии.
Другими важными радиобиологическими предпосылками использования гипертермии, является ингибирование ферментов репарации постлучевых повреждений опухолевых клеток.
К последним относятся ДНК-полимераза, обеспечивающая восстановление материала для последующей сшивки, эндонуклеаза, обеспечивающая вырезку поврежденных фрагментов спирали ДНК.
Повреждение ферментов репарации оценивается как основа радиосенсибилизирующего эффекта гипертермии, а повреждение мембранных структур как основа цитотоксического эффекта.
В основе этого лежит тот факт, что большинство внутриклеточных ферментов являются мембраносвязанными. Повреждение мембранных структур является основой повреждающего действия гипертермических сеансов на клетки экспериментальных перевивных) раковых опухолей молочной железы.
При электронной микроскопии отмечено повреждение как наружной цитолеммы, так и внутрицитоплазматических мембран. Особо выражено повреждение митохондриальных мембран, приводящее к селективному угнетению ферментов аэробного метаболизма.
В этом и состоит механизм аддитивного действия между гипертермией и облучением, так как известно, что мишенью лучевой терапии является клеточное ядро, в котором при действии ионизации возникают одно и двунитевые разрывы спирали ДНК, повреждение пуриновых и пиримидиновых оснований (Жестянников В.Д., 1979, Когл, Дж. 1994), мишенью повреждающего действия гипертермии является повреждение мембранных структур.
Другими механизмами повреждающего действия гипертермии является угнетение синтеза белка в цитоплазме опухолевой клетки и синтеза нуклеиновых кислот, что было обнаружено как в клеточной культуре in vitro, так и в экспериментальных исследованиях in vivo.
Общими для лучевой терапии и гипертермии механизмами является ингибирование клеточного цикла, задержка его на стадии.
Весьма существенным является и вопрос о температурных режимах гипертермии, действующих максимально повреждающе на опухолевые клетки и не вызывающих существенного повреждения неопухолевых тканей. Важен также и вопрос о последовательности сочетания гипертермии с сеансами лучевой терапии.
Экспериментальные данные показали, что под влиянием гипертермии происходит значительное усиление противоопухолевого действия химиотерапевтических средств. Так, гипертермия в комбинации с L-эритро-L, В-дигидроксибутиральдегидом оказалась в 100 раз более эффективной, чем каждое из этих воздействий порознь, в опытах in vivo с клетками L1210. Препараты, не эффективные в нормотермических условиях, оказались эффективны в условиях гипертермии. Повышение температуры приводит к значительному увеличению меченых радиоактивными изотопами алкилирующих химиопрепаратов в опухоли и метастазах. Общая гипертермия с адриамицином в сравнении с другими существующими методами лечения оказалась наиболее эффективной при лечении больных раком почки с множественными метастазами.
Вместе с тем локальная термохимиотерапия приводит к значительному повреждению опухоли до операции, что снижает риск интраоперационной диссеминации раковых клеток. Так, у больных раком молочной железы III а,б стадии, которым до операции была проведена термохимиотерапия и экономная резекция, развитие метастазов отмечено в 5,4% случаев, тогда как в контрольной группе, где операция проводилась без термохимиотерапии, частота развития метастазов составила 16%.
В настоящее время следует считать установленным, что противоопухолевый эффект термохимиотерапии связан с угнетением механизмов репарации, повышенной способностью химиопрепарата проникать через клеточные мембраны. Степень эффекта зависит от особенностей метаболизма опухоли, применяемого цитостатика и последовательности воздействия модификаторов.
Приведенные теоретические, экспериментальные и клинические данные подтверждают целесообразность сочетания химиотерапевтических средств и гипертермии при лечении опухолей. Это положение становится еще более существенным, если учесть, что к химиотерапии особенно чувствительны быстро растущие опухоли, а к гипертермии - медленно пролиферирующие.
Для большинства опухолей характерен пониженный (по сравнению с нормальными тканями) кровоток, в связи с этим при перегреве опухоли наблюдается следующий феномен: из-за замедленного отвода тепла опухоль нагревается интенсивнее здоровых тканей.
Радиосенсибилизирующий эффект гипертермии (повышение чувствительности опухоли к ионизирующему излучению) связан с тем, что при перегреве блокируются ферменты репарации (система репликаз) и поврежденные ионизирующим излучением макромолекулы (ДНК, РНК, белки) не могут быть восстановлены опухолевой клеткой. Понимание этого механизма дает в руки врача практический вывод: оптимальным является одновременное проведение гипертермии и лучевой терапии, но так как это технически трудно выполнимо, то первой должна быть гипертермия и вслед за ней с минимальным временным интервалом следует проводить лучевую терапию (т.е. к началу лучевой терапии ферменты репарации должны быть уже повреждены).
При комбинации температурного воздействия и ионизирующего излучения наблюдается феномен, который принято называть "синхронизацией митотического цикла": под воздействием высокой температуры большое число клеток одновременно вступает в фазу G2, т.е. в фазу, когда наблюдается наибольшая чувствительность к ионизирующему излучению.
Применяя ионизирующее излучение для терапии злокачественных опухолей и определяя суммарную очаговую дозу, врач рискует, с одной стороны, получить рецидив опухоли вследствие недостаточно высокой дозы облучения, а с другой - вызвать тяжелые лучевые повреждения окружающих опухоль здоровых тканей. На практике эти вопросы решаются, как правило, путем уменьшения дозы облучения и выбора соответствующих режимов лучевой терапии (фракционирование дозы, расщепленный курс, мультифракционирование и др.).
Методы дистанционной локальной гипертермии
Локальной гипертермии обычно подвергаются поверхностно расположенные опухоли (опухоли кожи, нижней губы, молочной железы, нижнеампулярного отдела прямой кишки, простаты), т.к. глубина оптимального разогрева обычно составляет 4-5 см. Для проведения локальной гипертермии используются генераторы электромагнитных излучений СВЧ-, ВЧ- и УВЧ диапазонов. Наиболее часто применяются СВЧ-установки с рабочей частотой 915 мГц. Основным достоинством электромагнитного нагрева биологических тканей является способность электромагнитных волн проникать вглубь биологических сред. При этом энергия поглощается непосредственно тканями, поток тепла возникает в каждой точке облучаемого объема.
Наиболее важный момент - создание оптимальных условий для максимально быстрого прохождения в течение сеанса гипертермии опасной температурной зоны (38-39°C), провоцирующей опухолевый рост, т.е. максимально быстрого выхода на рабочий режим гипертермии (43-44°C).
Термометрия при локальной гипертермии проводится инвазивным методом с помощью игольчатых термодатчиков, а также методом бесконтактной радиотермометрии (медицинский радиотермометр РТ-17). Большое значение для получения радиосенсибилизирующего эффекта локальной гипертермии имеет определение температурно-экспозиционных режимов, последовательности применения этих двух факторов. Пороговой дозой, при которой инактивирующий эффект излучения начинает превалировать над таковыми в гипертермии, является 12 Гр. На практике это означает, что в схеме терморадиотерапии гипертермию следует подключать к лечению на момент подведения суммарно-очаговой дозы 12 Гр. Оптимальным экспозиционным режимом является нагрев опухоли до 43°С в течение 1 ч.
Благодаря своим модифицирующим свойствам локальная гипертермия позволяет получить лечебный эффект с одновременным снижением суммарной очаговой дозы ионизирующего излучения на 30%, что особенно важно при лечении рецидивов опухолей, ранее уже подвергавшихся лучевой терапии.
Результаты применения локальной гипертермии свидетельствуют, что она способна вызывать значительные повреждения опухоли, как правило в центре узлов, где формируется очаг некротических изменений. Так, при раке молочной железы Т3 - Т4 ст. среднее значение площади некротического фокуса составило 6,0±1,1 см2. Лечение позволило снизить индекс митотической активности до 5,5‰, тогда как при лучевой терапии без гипертермии он составляет 9‰. Наряду с очевидными преимуществами лечения злокачественных опухолей, которые дает локальная СВЧ-гипертермия, у нее имеется и ряд недостатков, существенно ограничивающих использование данного метода. К ним относятся невозможность добиться равномерного нагрева опухолей более 5 см в диаметре, недостаточная глубина нагрева, отражение электромагнитной энергии от поверхности раздела сред (кистозные полости), ожоги кожи. Только 50% раковых опухолей молочной железы удается прогреть до температуры 42°С. При этом до половины массы опухоли остается недостаточно нагретой, что снижает эффективность проводимой терморадиотерапии рака. Зоны недогрева, как правило, расположены на периферии опухолевых узлов, где и сохраняются опухолевые комплексы обладающие митотической активностью. Это обуславливает скрытое отдаленное метастазирование, появление рецидивов в послеоперационном рубце. При местно-распространенных опухолях, ввиду указанных недостатков, этот метод оказался не применим, в том числе и при производстве паллиативных операций.
Таким образом, локальная дистанционная гипертермия повысила эффективность лечения злокачественных опухолей, но исчерпала свои потенциальные возможности, имеет некоторые недостатки связанные с неравномерностью нагрева опухолей.
Методы внутритканевой (интерстициальной) гипертермии
С целью преодоления недостатков локальной гипертермии предложено вводить вглубь опухоли микроферромагнитные иглы, ферромагнитные боросодержащие препараты, магнитные имплантаты (так называемые видеоуправляемые противоопухолевые средства). Большинство этих исследований находится еще на ранней стадии, что не позволяет оценить клинический эффект.
В Нижегородской государственной медицинской академии на кафедрах оперативной хирургии, лучевой диагностики и онкологии, фармакологии, патологической анатомии, в Военно-медицинском институте ФПС РФ при НГМА и НПО "Полет" в период с 1989 по 1997 гг. выполнены экспериментальные и клинические исследования по применению ферромагнитных жидкостей.
Была изучена возможность:
* введения ферромагнитных жидкостей (карбонильное железо и магнетит - FeOFe2О3) с размером частиц от 0,7 до 20 мкм в кровеносное русло и концентрации в опухоли;
* удержания частиц железа в опухоли и метастатических узлах с помощью постоянных и переменных магнитов;
* использования частиц железа для транспорта противоопухолевых препаратов ;
* введения ферромагнитных жидкостей в опухоль и перитуморально;
* использования для нагрева высокочастотного тока (13,56 мГц).
В результате проведенных исследований на животных с экспериментальными опухолями 20ґ, было показано, что при введении суспензии железа в кровеносную систему частицы железа захватываются опухолевыми клетками и могут проникать в ядра этих клеток. Однако еще более активно частицы железа захватываются гепатоцитами, задерживаются в канальцевой системе почек, вызывая расстройства их деятельности с выраженной картиной почечно-печеночной недостаточности.
Изучение возможности удержания частиц железа в опухоли с помощью магнитов после введения железа в кровеносное русло показало, что расположение постоянных и переменных магнитов не принесло ожидаемого эффекта. Введение суспензий карбонильного железа в опухоль и вокруг нее при раке молочной железы и саркомах мягких тканей с последующим нагревом ВЧ-током до 44°С и выше оказалось высокоэффективным средством борьбы с первичной опухолью.
Методика введения суспензии железа с размером частиц 0,7 мкм, его разогрева, температурного контроля и прибор "Вулкан", разработанные в НГМА и НПО "Полет", обеспечивают эффективный прогрев всей массы опухоли, независимо от ее размеров (в клинике проводили разогрев сарком мягких тканей размером до 18 см) до 46°С в течение 90 минут. Лечение осуществляют следующим образом. С помощью известных методик диагностируют злокачественное новообразование молочной железы или саркому мягких тканей. Производят местную анестезию вокруг злокачественного новообразования или, если их несколько, то вокруг каждого злокачественного новообразования в области здоровых тканей в количестве 50-150 мл в зависимости от размера опухоли. Затем внутрь опухоли и вокруг нее не менее чем на 3 см от ее краев инъецируют с помощью шприца электропроводящую жидкость электропроводностью не менее 4,0х10 Ом/см2, например желатиноль, создавая таким образом вокруг опухоли равномерную оболочку. Когда создание токопроводящего слоя завершили, весь объем (само злокачественное новообразование и токопроводящий слой) топографически условно делят на несколько зон. В каждую зону вводят иглы-электроды для подведения высокочастотной энергии. Температурные датчики устанавливают в центр опухоли и на границе токопроводящего слоя и здоровой ткани. Высокочастотная энергия с частотой 13,56 мГц аппаратом "Вулкан" подается на каждую группу игл-электродов в своей зоне. Ток идет между электродами во всех направлениях. Не более чем за одну минуту доводят температуру в опухоли до критической (43,5°С) и поддерживают ее в опухоли на уровне 46±1,0°С, а в токопроводящем слое 44,5±0,5°С в течение 80-90 минут. Температурный контроль осуществляют с помощью измерителя-ограничителя температуры.
Результаты применения ферромагнитных суспензий показали их отрицательные свойства. К ним относится, прежде всего, развивающийся асептический некроз опухоли, сопровождающийся появлением уже в первые сутки клинической картины абсцесса или флегмоны соответствующей области тела и тяжелой интоксикации, которые не позволяют провести предоперационную лучевую терапию в нужном объеме. В этих условиях внутритканевая гипертермия с использованием частиц железа утрачивает свое назначение в качестве адьюванта лучевой терапии и может быть использована только после или вместо предоперационной лучевой терапии. Причем, оперативное лечение должно проводиться не более чем через 1-2 дня после гипертермии вследствие прогрессирующей интоксикации.
Менее значительными, но также неблагоприятными последствиями применения ферромагнитных суспензий являются редко развивающиеся ожоги кожи и косметические дефекты в послеоперационном рубце.
Результаты морфологических исследований (на примере рака молочной железы) свидетельствуют, что применение термомодификаторов вызывает выраженные структурные изменения злокачественных опухолей: снижается плотность жизнеспособной паренхимы, уменьшается индекс митотической активности и число нормальных митозов.
При дистанционной СВЧ-гипертермии наиболее выраженное повреждение отмечено в центральной зоне опухоли. При внутритканевой гипертермии повреждение опухоли происходит равномерно во всех зонах. Причем, если при использовании частиц железа фокусы некроза развивались поблизости от них, то при применении токопроводящих растворов некрозы распределялись равномерно по всей опухолевой массе.
Таким образом, вышеприведенные варианты внутритканевой гипертермии являются надежным методом девитализации опухолей, позволяющим выполнять органосохраняющие операции при раке молочной железы и саркомах мягких тканей.
Проведение гипертермии при "неудалимых" местно-распространенных опухолях (саркомах мягких тканей, раке молочной железы Т4 ) показало, что она может явится методом выбора и позволит уменьшить массу первичной опухоли, перевести больного в операбельное состояние. При этом оптимальные условия для оперативного пособия достигаются через 16-20 суток после проведенной интерстициальной гипертермии. Разогрев опухоли в интервале от 45 до 46оС не усиливает повреждение окружающих нормальных тканей, и не увеличивает число послеоперационных осложнений со стороны раны.
Как вариант, этот вид локальной гипертермии может использоваться для лечения диссеминированного рака органов брюшной полости - карциноматозе брюшины, когда эти органы нагреваются в токопроводящем растворе, инстиллированном в брюшную полость. Однако, клинические результаты этой методики требуют дальнейшей оценки.
Кроме вышеперечисленных вариантов локальной гипертермии задача равномерного нагрева опухоли может быть решена в рамках новых технологий электромагнитной гипертермии, сущность которой заключается в использовании веществ, испытывающих фазовый переход при температуре 43-45°С, например сплав железа с никелем, двуокись ванадия. Все эти технологии, основанные на различных типах фазовых переходов (диэлектрик-проводник, проводник-диэлектрик, ферромагнетики и сегнетоэлектрики с температурой Кюри (43-45°С), позволяют решить задачу автоматического поддержания заданной температуры и свободны от недостатков ферромагнитной гипертермии.
Таким образом, вышеизложенные результаты применения различных способов локальной гипертермии убедительно свидетельствуют об имеющейся возможности эффективного противоопухолевого воздействия путем локального разогрева злокачественных опухолей до высоких температур (46°С).
Кроме собственно противоопухолевого эффекта разогрев опухоли служит способом преодоления лучевой и лекарственной резистентности. Задачей проводимых во всем мире исследований является разработка методов избирательного и равномерного разогрева до температуры лечебного воздействия. Вместе с тем одной из основных проблем онкологии остается лечение запущенного рака. Поэтому наряду с совершенствованием методов и аппаратуры для локальной гипертермии активно развивается другое направление в использовании высоких температур, а именно - общая управляемая гипертермия.
Общая управляемая гипертермии в лечении местно-распространенных и диссеминированных злокачественных опухолей
Итак, как уже было сказано, для разрушения опухоли необходим перегрев свыше 43°С. Достижение этой температуры реально, хотя и не всегда возможно при местной гипертермии, и связано с целым рядом не всегда преодолимых трудностей при общей гипертермии. Выход на уровень температуры 43°С сопряжен при общей гипертермии с качественно иными проблемами, чем при локальной гипертермии. Разогрев всего организма свыше 42°С вызывает целый ряд тяжелых реакций (тканевая гипоксия, гипокапния, изменение микроциркуляции), которые могут привести к гибели больного. Также трудной задачей оказалось достижение равномерности разогрева тела больного.
С середины 70-x годов в США стали использовать разогрев всего тела горячей водой в скафандре или специальной одежде, но это затрудняло контроль за состоянием пациента и коррекцию температурного режима. Температура теплоносителя в данных исследованиях не превышала 44°С, температура тела больного соответственно была 41,8-42,4 °С, преобладал перегрев поверхностных тканей, что приводило к ожогам кожи.
К этому времени относятся попытки использования экстракорпоральной гипертермии при помощи аппаратов типа АИК. Несмотря на достаточную равномерность перегрева внутренних органов, недостатками данного метода являются неизбежный гемолиз, длительное время разогрева, т.к. температура поступающей в сосудистое русло крови не может быть значительно выше температуры тела больного и не превышает 43°С, максимальная температура тела, достигаемая при экстракорпоральной гипертермии, составляет 41,5-41,8°С. Кроме того, особенностью экстракорпорального метода является хирургический подход к сосудам, наложение шунтов и нередко развитие осложнений, характерных для хирургических манипуляций, тромбирования сосудов, трофических расстройств в зоне перфузии. Ток разогретой крови, поступая прямо к сердцу, может приводить к развитию миокардита и сердечно-сосудистой недостаточности.
С 1969 года в Белорусском НИИ онкологии и медицинской радиологии стала изучаться водоструйная гипертермия (аппарат типа "Пигмент"), при которой тело больного постоянно орошалось горячей водой. Температура теплоносителя достигала 43°С. Этот метод имел преимущества по сравнению с нагревом в ванной (лучший доступ к больному, возможность быстрого охлаждения), но сохранил большинство недостатков методов с применением ванны: перегрев преимущественно поверхностных тканей, ожоги и некрозы кожи в месте падения струи воды. В связи с тем, что больной при температуре на коже свыше 41°С испытывает болевые ощущения (в связи с воздействием на терморецепторы кожи), а при разогреве до 42°С страдает центральная нервная система, сеансы общей гипертермии стали проводить под наркозом.
Применение высокочастотных электромагнитных полей для достижения перегрева началось с 70-x годов. Преимущества электромагнитной гипертермии по сравнению с воздушной и водоструйной состоят в том, что тело больного разогревается "изнутри", прогрев тканей при этом равномерный, не происходит повреждения кожных покровов, возможно эффективное управление процессом разогрева.
Общая электромагнитная гипертермия осуществляется с помощью установок типа "ЭМОНА", "Яхта-5", "ЮГ-ВЧГ", состоящих из генератора электромагнитного излучения частотой 13,56 мГц, стола для укладки больного, на котором имеется водяная подушка с излучающими электродами, системы температурного мониторирования.
Больной размещается на водяной подушке в положении "лежа на спине". Общая гипертермия проводится под общей анестезией с искусственной вентиляцией легких. Контроль температуры осуществляется с помощью датчиков установленных в прямой кишке, в пищеводе, на коже, в наружном слуховом проходе. В последние годы мы проводим температурный мониторинг, измеряя с помощью отечественного радиотермометра PT-17 температуру головного мозга и печени, что является необходимым условием проведения общей гипертермии.
Температура в разных органах и тканях зависит от скорости и объема кровотока, теплоотдачи соседним структурам и т.д. Практически важно во время сеанса гипертермии знать истинную температуру в тех органах, которые поражаются метастазами рака. С точки зрения профилактики неблагоприятных последствий гипертермии целесообразно во время сеанса контролировать уровень разогрева сердца, печени, глубинных структур головного мозга. Радиотермометрия - измерение температуры внутренних органов и тканей по собственному их излучению. Отечественный СВЧ-радиотермометр РТ-17 позволяет неинвазивным способом измерить интегральную температуру в столбике тканей площадью 3 см2 на глубине до 6-8 см. Абсолютная погрешность прибора ±0,2°С. Антенна прибора в изолирующей оболочке из латекса толщиной 0,01 мм устанавливается в интересующей точке перпендикулярно поверхности кожи. На время замера отключается высокочастотное поле установки общей гипертермии.
Нами установлены безопасные пределы нагрева головного мозга. Во время проведения сеанса общей высокочастотной гипертермии у онкологических больных и разогрева тела пациента до 43°С температура головного мозга может быть повышена до 41°С. Разогрев головного мозга выше 41°С является причиной неврологических расстройств в постгипертермическом периоде. Мониторирование краниоцеребральной температуры позволяет своевременно начать охлаждение головного мозга и ввести коррективы в режим мощности работающей установки. При проведении общей гипертермии пациентам с метастатическим поражением печени важно знать уровень прогрева печеночной паренхимы для оценки лечебного эффекта от нагревания метастазов в высокочастотном поле. Мы выявили, что при средних показателях датчика в прямой кишке 42,7°С температура в печеночной ткани достигает 41°С, что позволяет ожидать сенсибилизирующего действия на метастазы противоопухолевых препаратов. Максимальная величина прогрева у отдельных пациентов достигает 41,7°С, поэтому применение общей гипертермии при метастазах в печень мы всегда сочетаем с химиотерапией.
Температуру тела больного повышаем до 42,8-43°С по показаниям ректального датчика и поддерживаем в течение 80 минут; этот температурный интервал является базовым лечебным режимом. На фоне максимального разогрева вводим химиопрепараты, причем возможно снижение дозы лекарств на 50% без потери эффекта. За время процедуры проводится постоянная корректировка водно-электролитного баланса. По окончании сеанса установка отключается и остывание больного происходит спонтанно, в течение 40-80 минут в зависимости от массы тела больного. Выведение больного из наркоза проводится на уровне температуры 39°С.
В первые часы после окончания сеанса больной переводится в палату интенсивной терапии, где проводят восполнение потери воды и электролитов. В последующие 1-7 суток осуществляется дезинтоксикационная терапия.
Общая гипертермия противопоказана при общем тяжелом состоянии больного вследствие раковой интоксикации, дыхательной недостаточности III - IV степени, тяжелой анемии, лейкопении, тромбоцитопении, печеночной и почечной недостаточности, тяжелых нарушениях сердечного ритма.
Преимуществами химиотерапии в условиях общей гипертермии перед обычной химиотерапией являются:
* Прямая гибель опухолевых клеток при нагревании в температурных интервалах 42,7-43°С.
* Возможность уменьшения дозы вводимых цитостатиков до 50% с одновременным усилением противоопухолевого эффекта и снижением нефротоксического, кардиотоксического, гепатотоксического действия химиопрепаратов.
* Стимуляция иммунной системы организма, которая снижена у онкологических больных.
Общая гипертермия является методом выбора при планировании неоадъювантной химиотерапии у больных диссеминированными опухолями (колоректальный рак, рак молочной железы, диссеминированные саркомы мягких тканей, агрессивный экстраабдоминальный десмоид)
При местнораспространенных опухолях, особенно при раке молочной железы, саркомах, раке яичника, почки и других, проведение 1-2 сеансов общей гипертермии позволяет уменьшить их размеры и провести оперативное лечение.
Побочные реакции и осложнения, наблюдаемые после сеансов общей гипертермии с химиотерапией можно условно разделить на побочные реакции гипертермии и осложнения и побочные реакции химиотерапии, хотя это деление в значительной степени условно. К числу осложнений мы относили ожоги кожи и индурацию подкожной клетчатки, ДВС-синдром, интоксикацию, полиорганные нарушения различной степени выраженности.
Мы располагаем опытом лечения более 3 тысяч пациентов с различными диссеминированными и метастатическими опухолями, у которых на фоне проведенного лечения отмечалось прогрессирование болезни. Ранее больные получали до 17 курсов химиотерапии. Летальность при проведении сеансов общей гипертермии с полихимиотерапии составила 1,2% (к числу сеансов гипертермии - 0,6%).
Результаты лечения:
Результаты лечения диссеминированных и местно-распространенных раковых опухолей оцениваются в соответствии с рекомендациями ВОЗ.
Отмечены следующие варианты непосредственных результатов лечения
* полная регрессия - полное исчезновение всех поражений не менее чем на 4 недели;
* частичная регрессия - уменьшение размеров всех или отдельных очагов больше или равное 50% при отсутствии прогрессирования других очагов не менее чем на 4 недели;
* стабилизация - уменьшение очагов менее чем на 50% при отсутствии новых поражений или увеличение не более чем на 25%;
* прогрессирование - большее или равное 25% увеличение одного или более очагов или появление новых поражений.
Мы проанализировали результаты общей гипертермии и химиотерапии (ХТ) в зависимости от локализации метастазов опухоли. Наилучшие результаты лечения получены при метастазах в кости, что мы связываем с высокой теплопроводностью костной ткани.
Так, при метастазах в кости рака молочной железы, объективный эффект зарегистрирован у 62% больных. Несмотря на кажущуюся легкость разогрева поверхностно расположенных метастазов опухоли в лимфатические узлы и рецидивы в послеоперационные рубцы результаты применения общей гипертермии и ХТ у больных этой группы несколько хуже, чем при костных метастазах рака. Объективный эффект получен у 54,5% больных раком молочной железы и преобладающим клиническим результатом явилась не полная, а лишь частичная регрессия.
На результаты лечения больных с диссеминированными опухолями выраженное влияние оказывает число сеансов общей гипертермии и температурный режим. Так, применение температурного режима 42,7-43оС позволяет на 17-20% улучшить результаты лечения диссеминированного рака (объективный эффект) и уменьшить число лиц с прогрессированием болезни с 24% при 42,2-42,5оС до 3,9% при диссеминированном раке молочной железы.
При увеличении числа сеансов от 1 до 3 объективный эффект у больных раком молочной железы увеличивался с 28,2% до 76,4%. При проведении 4 и более сеансов общей гипертермии с полихимиотерапией у всех больных диссеминированным раком молочной железы отмечается объективный эффект, причем при разогреве до 43оС преобладающим результатом является полная резорбция метастазов не только в кости, а также в печень и легкие.
Проведение ХТ в условиях общей гипертермии у больных диссеминированным колоректальным раком и раком желудка в отдаленные сроки после радикальных операций позволило получить объективный эффект у 24,5% больных с метастазами в печень. Вместе с тем, у неоперированных больных объективный эффект получен лишь у 8% больных, причем наихудшие результаты отмечены при местно-распространенном раке желудка с карциноматозом брюшины.
Накопленный опыт послужил основой для пересмотра лечебной тактики у больных раком желудка и колоректальным раком. Используя общую гипертермию с ХТ в качестве инструмента до - , а также послеоперационного воздействия, мы стремились во всех случаях к выполнению оперативного пособия, направленного на уменьшение массы опухоли и, в первую очередь на удаление первичной опухоли. Полученные результаты свидетельствуют об увеличении безрецидивной и общей выживаемости больных с диссеминированными опухолями. При раке молочной железы они составили соответственно 25 и 36 месяцев, при колоректальном и раке желудка - 14,5 и 18 месяцев.
У 53% больных саркомами мягких тканей получен стойкий положительный эффект, и в сроки наблюдения от 3 до 8 лет отсутствовали признаки опухолевого роста.
Для больных диссеминированным и местно-распространенным раком, длительно лечившимся без выраженного клинического эффекта, субъективный эффект терапии не менее важен, так как исчезновение или уменьшение интенсивности болевого синдрома, увеличение двигательной активности, уменьшение одышки и т.п. способствуют улучшению качества жизни больных. Субъективный эффект оценивается по рекомендациям ВОЗ следующим образом:
* "0" - пациент полностью активен, способен выполнять работу, которую выполнял до болезни без ограничений.
* "1" - испытывает трудности при выполнении физической или напряженой работы, способен выполнять легкую или сидячую работу, большую часть дневного времени проводит в постели.
* "2" - обслуживает себя полностью, но не способен выполнять легкую или сидячую работу, большую часть дневного времени проводит в постели.
* "3" - обслуживает себя с ограничениями, более 50% времени проводит лежа.
* "4" - полная инвалидность. Не способен обслуживать себя. Прикован к постели.
Больные ощущают выраженное снижение интенсивности болей уже на вторые сутки после гипертермии. Уменьшение слабости, одышки, прибавление массы тела обычно отмечается спустя 7-14 суток после гипертермии. При дисеминированным раком молочной железы с висцеральной топографией поражения субъективный эффект гипертермии при температуре до 42 о С получен у 80,8%. При 43 о С улучшение качества жизни отмечено более чем у 95% больных.
Нами проведена патоморфологическая оценка эффективности общей гипертермии в лечении местно-распространенных и метастатических форм различных форм опухолей.
Проведено сравнительное изучение послеоперационных препаратов молочных желез после общей гипертермии с ХТ, и контрольной группе больных получевших ХТ 1 и 2 линии.
Послеоперационный материал обрабатывался рутинными гистологическими методами с подсчетом "индекса некротических изменений" в сохранившейся паренхиме. При использовании общей гипертермии его значение составило - 56 ‰, при одной химиотерапии - 31 ‰. Была отмечена дискомплексация коллагена, его "базофильная" дегенерация, миксоматоз, подавление митотической активности, уменьшение опухолевой инфильтрации окружающих тканей. Морфологическое исследование показывает, что общая гипертермия усиливает регрессию опухолевой ткани, способствует переводу опухолей в операбельное состояние.
В заключение необходимо отметить, что гипертермические методы являются мощным адъювантом лучевой и химиотерапии местно-распространенных и диссеминированных форм злокачественных опухолей, позволяют преодолеть радиационную и химиорезистентность большинства злокачественных новообразований, уменьшить дозу цитостатиков до 50% от курсовой. Оптимальным числом сеансов общей гипертермии следует считать 2-3 процедуры в температурном режиме 42,7-43 о С, которое вызывает регрессию большинства опухолей, получая субъективный эффект и улучшая качество жизни пациентов.
Общая гипертермия в этом температурном интервале обладает выраженным противоопухолевым эффектом и может рассматриваться в качестве альтернативы химиотерапии II-III линии при диссеминированных химиорезистентных опухолях.